EN ISO 10993-4

ISO 10993-4 es un estándar publicado por la Organización Internacional de Normalización (ISO) y adoptado por el Comité Europeo de Normalización (CEN) titulado "Evaluación biológica de dispositivos médicos - Parte 4: Selección de pruebas para interacciones con sangre”, i. H "Evaluación biológica de dispositivos médicos - Parte 4: Selección de pruebas para las interacciones sanguíneas". Se le conoce comúnmente como Estándar de hemocompatibilidad.

Estado normativo y nota de versión: El texto básico actual de la norma es ISO 10993-4:2017 (cuarta edición) y estaba a nivel europeo como EN ISO 10993-4:2017 Aceptado. Dado que la modificación de la norma se está trabajando actualmente, debe ser La versión consolidada válida así como el estado de la adquisición nacional. La norma fue reconocida como una norma armonizada en el marco del Reglamento de Dispositivos Médicos de la UE (MDR 2017/745); El estado de reconocimiento y el alcance de la FDA (especialmente con respecto a ciertas secciones) deben revisarse antes de presentar la solicitud.

La característica esencial de la norma es que No requiere ningún procedimiento de prueba específico, pero uno en cambio Marco y una matriz de selección proporciona para qué categorías de prueba dependen de Tipo y duración del contacto del producto con la sangre debe ser seleccionado. Por lo tanto, la ISO 10993-4 no es un "estándar de procedimiento" sino un Estándar de selección de prueba; Los procedimientos específicos a aplicar (por ejemplo, ELISA, citometría de flujo, REM, bucle de flujo) se determinan sobre la base de la literatura relevante y los estudios de validación.

Categorías de dispositivos

El estándar clasifica los dispositivos que entran en contacto con la sangre según sus características de contacto:

Camino de sangre indirecto (camino de sangre indirecto): Dispositivos que no entran directamente en contacto con la sangre, pero a través de los cuales fluyen sangre o productos sanguíneos (por ejemplo, conjuntos de administración de soluciones, conjuntos de transferencias)
Ruta directa de la sangre - Contacto indirecto: Dispositivos que entran en contacto con la sangre pero donde la sangre no circula (por ejemplo, cánulas, catéteres, tubos de extracción de sangre)
Ruta de sangre directa: contacto con sangre circulante: Dispositivos en los que la sangre circula continuamente (por ejemplo, ciclos extracorpóreos, dispositivos de hemodiálisis, bombas de sangre)
Dispositivos de implante: Dispositivos implantados que entran en contacto con la sangre (por ejemplo, injertos vasculares, válvulas cardíacas, stents, sistemas de apoyo ventricular)

Hora de contacto

Limitado (limitado): Tiempo de contacto de menos de 24 horas
Largo plazo (prolongado): Tiempo de contacto entre 24 horas y 30 días
Permanente (permanente): Duración de contacto de más de 30 días

Categorías de prueba de hemocompatibilidad

El estándar define cinco categorías de prueba principales y enumera los puntos finales típicos para cada categoría:

1. Trombosis

Formación y acumulación de trombos (evaluación macroscópicamente y usando SEM)
Acumulación de fibrina (ógen) y niveles de fibrinopéptido A
Adhesión plaquetaria y formación de agregados
Evaluación de trombos en modelos de flow-loop o animales

2. Coagulación (coagulación)

Tiempo de protrombina (PT), Tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT)
Nivel de fibrinógeno, tiempo de trombina
Complejo de antitrombina de trombina (TAT), fragmento de protrombina F1+2
Otros marcadores de activación de coagulación

3. Plaquetas (plaquetas)

Recuento de plaquetas y agregación plaquetaria
Marcador de activación plaquetaria (p-selectina/CD62P, β-tromboglobulina, PF4)
Fenotipado de activación de trombocitos por citometría de flujo
Adhesión plaquetaria y propagación (evaluación microscópica)

4. Hematología (hematología)

Recuento sanguíneo completo (eritrocitos, leucocitos y plaquetas, hematocrito, hemoglobina)
Diferenciación de leucocitos
Indicadores de hemólisis (hemoglobina plasmática libre, haptoglobina; también se puede evaluar utilizando el estándar de hemólisis ASTM F756)

5. Sistema de complemento (sistema de complemento)

Espejo C3A, C5A
SC5B-9 (complejo de complemento terminal, TCC)
Otros marcadores de activación del complemento como CH50, BB, IC3B

Entornos de prueba

Ensayos in vitro: Contacto directo del dispositivo o material con sangre; Este es el enfoque preferido. Las condiciones de prueba (fuente en sangre, anticoagulante, temperatura, tiempo de contacto, relación superficie-volumen) deben elegirse para reflejar el uso clínico.
Modelos ex vivo: Flujo sanguíneo controlado a través del dispositivo mediante sistemas de bucle de flujo; Permite la evaluación de dispositivos que entran en contacto con la circulación de la sangre en particular.
Modelos in vivo: Evaluación de la interacción del dispositivo con la sangre en modelos animales (por ejemplo, cerdo, perro, oveja); Puede ser necesario para implantes y dispositivos extracorpóreos.

Nota metodológica importante: En las pruebas de hemocompatibilidad - a diferencia de otras pruebas biológicas - el contacto directo con la sangre en lugar de un extracto suele ser más adecuado, ya que el objetivo es evaluar la interacción entre la superficie y la sangre. En algunas pruebas, sin embargo, se puede utilizar la producción de un extracto (ISO 10993-12). La fuente de sangre (preferiblemente sangre humana; al usar sangre animal, se deben indicar las diferencias de las especies), el tipo de anticoagulante (heparina, citrato) y el tiempo de la prueba tienen un efecto directo sobre los resultados.

Los parámetros básicos reportados en el estudio son:

La categoría del dispositivo y el tiempo de contacto; Justificación de la matriz de selección de prueba
Las categorías de prueba seleccionadas y puntos finales específicos
Fuente de sangre (humano/animal), Anticoagulante y condiciones de preparación de la sangre
Condiciones de prueba: Relación área/volumen, tiempo de contacto, temperatura, velocidad de flujo (para modelos de flujo)
Usados Métodos analíticos y rangos de referencia
Para cada extremo resultados cuantitativos y comparación con el grupo de control
Controles positivos y negativos y criterios de validez
Resultado: Emocompatible / No hemocompatible Calificación y justificación
Datos sobre incertidumbre de medición y repetibilidad

¿Qué se hace la prueba?

EN ISO 10993-4 se realiza con los siguientes fines científicos y regulatorios:

Evaluar la seguridad del paciente: Determinación del potencial de los productos que entran en contacto con la sangre, provocan efectos indeseables como trombosis, hemólisis, activación de plaquetas, coagulación y activación del complemento
Conformidad MDR: Disposición de los datos necesarios para la evaluación de la seguridad biológica bajo el Reglamento de Dispositivos Médicos de la UE (2017/745)
Gestión de riesgos Evaluación y reducción de riesgos tromboembólicos y hemolíticos en productos que tocan la sangre
Desarrollo de material y diseño: Evaluación de la influencia de las propiedades de la superficie (rugosidad, hidrofilicidad, recubrimientos) y la elección del material sobre la hemocompatibilidad
Estandarización de la selección de prueba: Justificación científica de la serie de pruebas adecuada según la categoría de producto y la duración del contacto
Soporte con documentos de registro: Uso como parte del dossier de biocompatibilidad para aplicaciones de la FDA, según la UE-MDR y otras autoridades de licencias
Protección animal (3R): Uso prioritario de modelos in vitro y ex vivo, si corresponde
Aproximadamente prueba: Caracterización química (ISO 10993-18), citotoxicidad (ISO 10993-5), efecto irritante (ISO 10993-23), sensibilización (ISO) 10993-10) y otros datos de biocompatibilidad contribuyen a la evaluación holística del producto

EN ISO 10993-4 por sí solo no cubre todo el perfil de biocompatibilidad del producto; Además, es posible que las pruebas de hemocompatibilidad no reflejen completamente las condiciones clínicas de uso del producto. Los resultados deben interpretarse en relación con la caracterización química, otras pruebas biológicas, el diseño del producto y los datos clínicos.

Como prueba nano, realizamos evaluaciones de hemocompatibilidad de acuerdo con EN ISO 10993-4 como parte de nuestra infraestructura de laboratorio acreditada y nuestro sistema de gestión de calidad con atención científica. Nuestro alcance de servicios incluye lo siguiente:

Creación de una estrategia de prueba y un protocolo

Determinación de Categoría del dispositivo médico (contacto con sangre indirecto, contacto directo con sangre, implantable) y Hora de contacto (limitado, a largo plazo, permanente)
Creación y justificación del conjunto de prueba apropiado según ISO 10993-4 Matriz de selección de prueba
Evaluación de la presente caracterización química (ISO 10993-18) y los datos de la literatura
Fijación de la fuente de sangre (preferiblemente sangre humana), anticoagulante y estrategia de preparación de la sangre
Diseño de condiciones de prueba (relación de volumen superficial, tiempo de contacto, temperatura, condiciones de flujo) de forma que refleje el uso clínico
Planificación de controles positivos y negativos; Cumplimiento de los requisitos éticos y regulatorios

Para obtener información sobre las estrategias de prueba, la selección de kits de prueba, la planificación de la fuente de sangre y el anticoagulante, las condiciones para la aceptación de la muestra, el cronograma de prueba y los procesos de notificación en el contexto de sus evaluaciones de hemocompatibilidad según EN ISO 10993-4 Usted es bienvenido a contactar Prueba nano.

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