ISO 10993-18
La norme ISO 10993-18, publiée par l'Organisation internationale de normalisation (ISO), s'intitule « Évaluation biologique des dispositifs médicaux – Partie 18 : Caractérisation chimique des matériaux destinés aux dispositifs médicaux dans le cadre d’un processus de gestion des risques », c’est-à-dire « Évaluation biologique des dispositifs médicaux – Partie 18 : Caractérisation chimique des matériaux destinés aux dispositifs médicaux dans le cadre d’un processus de gestion des risques »
Statut réglementaire et note de version : Le texte de base actuel de la norme est l’ISO 10993-18:2020 (quatrième édition) et a été mis à jour par l’amendement 1 (A1:2022). Au niveau européen, la norme EN ISO 10993-18:2020+A1:2023 a été adoptée. Elle a été reconnue comme norme harmonisée dans le cadre du règlement européen sur les dispositifs médicaux (MDR 2017/745) (annexe ZA) ; elle est également reconnue par la FDA. La version consolidée en vigueur doit être vérifiée auprès des sources officielles correspondantes avant toute soumission.
La fonction principale de cette norme est de définir le rôle de la caractérisation chimique dans l'évaluation de la sécurité biologique des dispositifs médicaux, ainsi que l'intégration de cette caractérisation dans le processus de gestion des risques (ISO 14971). La norme ISO 10993-18 ne remplace pas les essais biologiques, mais contribue, dans le cadre de l’approche dite du « poids de la preuve », à réduire l’expérimentation animale (3R) grâce à l’utilisation de données chimiques.
Les éléments essentiels de la norme sont les suivants :
1. Saisie des informations relatives au matériel et aux équipements
- Informations concernant les matériaux de fabrication, la formulation, le procédé de fabrication (moulage par compression, extrusion, revêtement, etc.), le procédé de stérilisation et le conditionnement du dispositif
- Fiches de données de sécurité (FDS), certificats et informations sur la composition fournis par les fournisseurs de matières premières
- Historique du matériau, données antérieures relatives à la caractérisation chimique et bibliographie
2. Analyses par extraction
Zur Bestimmung der Stoffe, die aus dem Medizinprodukt freigesetzt werden können (Extrakte), werden Extraktionsuntersuchungen gemäß ISO 10993-12 durchgeführt. Die Norm definiert drei grundlegende Extraktionsarten:
- Extraction dans des conditions d'utilisation simulées (simulated-use extraction) : extraction réalisée dans des conditions imitant celles d'une utilisation clinique (par exemple, température corporelle, solvants physiologiques, temps de contact)
- Extraction exagérée (exaggerated extraction) : détermination plus exhaustive des substances potentiellement extractibles à l'aide de conditions plus agressives que les conditions cliniques (température plus élevée, durée plus longue, solvants plus puissants)
- Extraction exhaustive : récupération, dans la mesure du possible, de toutes les substances pouvant être extraites du matériau ; détermination du profil « pire scénario » du matériau
3. Caractérisation analytique
Diverses techniques analytiques sont utilisées pour identifier et doser quantitativement les substances contenues dans les extraits :
- Composés organiques volatils et semi-volatils : GC-MS, GC-FID, GC-MS en espace de tête
- Composés organiques non volatils : HPLC-UV/DAD, LC-MS, LC-MS/MS, LC-HRMS (spectrométrie de masse à haute résolution)
- Analyse élémentaire (métaux) : ICP-MS, ICP-OES
- Composés ioniques : chromatographie ionique (IC)
- Carbone organique total (COT) : évaluation de la charge organique globale
- FTIR, RMN : détermination et confirmation de la structure
4. Seuil d'évaluation analytique (AET)
L'un des concepts clés de la norme est le seuil d'évaluation analytique (Analytical Evaluation Threshold, AET). L'AET est un seuil qui, lors de l'évaluation du profil d'extrait, permet de déterminer quelles substances sont pertinentes sur le plan toxicologique et lesquelles peuvent être négligées. L'AET est généralement calculé sur la base de l'approche du « seuil de préoccupation toxicologique » (Threshold of Toxicological Concern, TTC) ou de données toxicologiques spécifiques à chaque substance. Les substances dont la concentration est inférieure à l'AET peuvent généralement être exclues de l'évaluation des risques toxicologiques.
5. Évaluation de la lixiviabilité
La distinction entre les termes « extractible » (extrahierbar) et « lixiviable » (strong) (réellement libéré lors de l'utilisation clinique) est au cœur de la norme. Les études d’extraction déterminent généralement le profil des substances extractibles ; l’exposition clinique réelle (Leachabl) peut toutefois s’en écarter. L’évaluation Leachabl s’appuie sur des conditions d’utilisation simulées ou sur des données d’utilisation clinique.
6. Évaluation des risques toxicologiques
Une évaluation des risques toxicologiques est réalisée pour les substances identifiées dans l'AET. Cette évaluation porte sur les données toxicologiques disponibles, les TTC, les extrapolations (read-across), les relations structure-activité (SAR/QSAR) ainsi qu'une évaluation de l'exposition.
Ces résultats sont pris en compte dans l'évaluation de la sécurité biologique du produit (ISO 10993-1).
7. Lien avec les tests biologiques
La caractérisation chimique permet, le cas échéant, de réduire ou de remplacer certains essais biologiques. Cela vaut en particulier pour les essais de cytotoxicité (ISO 10993-5) et certains essais de toxicité systémique. Toutefois, en ce qui concerne les effets tissulaires locaux, la sensibilisation, la génotoxicité et l’implantation, les données chimiques ne suffisent généralement pas à elles seules et doivent être évaluées en association avec des essais biologiques.
Les paramètres clés présentés dans l'étude sont les suivants :
- Informations relatives aux matériaux et à la fabrication de l'appareil (fiche de données de sécurité, certificats, composition)
- Type d'extraction (utilisation simulée, utilisation excessive, consommation) et conditions d'extraction (conformément à la norme ISO 10993-12)
- Méthodes d'analyse utilisées et limites de détection
- Valeur AET et justification du calcul
- Liste des substances identifiées, de leurs concentrations et de leur degré d'identification (certain, probable, inconnu)
- Des données toxicologiques et une évaluation des risques pour chaque substance
- Évaluation globale des substances dont la concentration est inférieure à la valeur AET
- Évaluation des incertitudes pour les substances inconnues
- Justification de la nécessité des tests biologiques
- Données relatives à l'incertitude de mesure et à la répétabilité
Pourquoi cette mesure est-elle mise en œuvre ?
La norme ISO 10993-18 est utilisée aux fins scientifiques et réglementaires suivantes :
- Établissement d'une base pour l'évaluation de la sécurité biologique : identification et quantification exhaustives des substances susceptibles d'être libérées par le dispositif médical
- Réduction des essais sur les animaux (3R) : éviter les essais inutiles sur les animaux grâce à l'évaluation du risque biologique à partir de données chimiques ; conformité au règlement MDR et au « FDA Modernization Act 2.0 »
- Intégration dans le processus de gestion des risques : évaluation et atténuation des risques chimiques liés au produit conformément à la norme ISO 14971
- Conformité aux exigences minimales de données (MDR) : mise à disposition des données chimiques nécessaires à l'évaluation de la sécurité biologique, conformément au règlement de l'UE sur les dispositifs médicaux (2017/745)
- Développement des matériaux et des procédés : détection précoce des substances et résidus de production potentiellement à risque au cours du processus de développement des produits
- Gestion de la chaîne d'approvisionnement : évaluation de la pureté des matières premières et de l'impact des changements de fournisseurs
- Évaluation de l'efficacité de la stérilisation : identification des produits de dégradation et des résidus générés après la stérilisation (par exemple, EO, rayons gamma, faisceau d'électrons)
- Interaction avec l'emballage : évaluation des substances susceptibles de migrer de l'emballage vers le dispositif médical
- Assistance pour les dossiers d'autorisation : utilisation comme élément essentiel du dossier de biocompatibilité dans le cadre des demandes déposées auprès de la FDA, conformément au Règlement européen sur les dispositifs médicaux (MDR) et auprès d'autres autorités de réglementation
- Approche relative à la force probante : contribution à l'évaluation globale du dispositif médical en association avec d'autres essais biologiques (ISO 10993-3, -4, -5, -6, -10, -11, -23) et des données cliniques
La norme ISO 10993-18 ne garantit pas à elle seule l'ensemble du profil de sécurité biologique du produit. La caractérisation chimique ne peut se substituer aux essais biologiques, notamment en ce qui concerne des paramètres tels que les effets tissulaires locaux, la sensibilisation et la génotoxicité. Les résultats doivent être interprétés conjointement avec d'autres essais biologiques, des données cliniques et une évaluation de l'exposition.
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