ISO 11737-3
La norme ISO 11737-3 est la norme publiée par l'Organisation internationale de normalisation (ISO) intitulée « Stérilisation des produits de santé – Méthodes microbiologiques – Partie 3 : Essais de détection des endotoxines bactériennes », c'est-à-dire « Stérilisation des produits de santé – Méthodes microbiologiques – Partie 3 : Essai de détection des endotoxines bactériennes ». La version actuelle est l'ISO 11737-3:2023 (première édition).
Hinweis zum regulatorischen Status: Die Norm definiert die Anforderungen an die Methodeneignung, routinemäßige Anwendung und Validierung der bakteriellen Endotoxintests bei der Bewertung der biologischen Sicherheit von Medizinprodukten und in Sterilisationsprozessen. Sie bietet einen Rahmen, der mit den Pharmakopöe-Methoden (USP <85>, EP 2.6.14, JP 4.01) kompatibel ist; ihr Schwerpunkt liegt jedoch speziell auf Medizinprodukten (bei pharmazeutischen Produkten gelten die Pharmakopöe-Texte). Sie wird in Verbindung mit der EU-Medizinprodukteverordnung (MDR 2017/745) und der Norm ISO 10993-11 angewendet. Die Norm ersetzt die in früheren Jahren veröffentlichte Fassung ISO 11737-3:2004; die aktuelle Fassung und der Stand der nationalen Umsetzung sollten vor der Einreichung eines Antrags bei den zuständigen Behörden überprüft werden.
Classification dans la série ISO 11737
La série de normes ISO 11737 traite, en trois parties, des méthodes d'évaluation microbiologique des dispositifs médicaux :
- ISO 11737-1 : Détermination de la charge microbienne (bioburden)
- ISO 11737-2 : Contrôle de stérilité
- ISO 11737-3 : Essai de détection des endotoxines bactériennes
Ces trois volets, associés à la validation de la stérilisation (ISO 11135, ISO 11137, ISO 17665, ISO 14937) et l'évaluation biologique (série ISO 10993), un système global visant à garantir la stérilité et la sécurité.
Principes fondamentaux et méthodes
La norme ISO 11737-3 repose sur les méthodes utilisant le lysat d'amébocytes de Limulus (LAL) pour la détermination des lipopolysaccharides (endotoxines) provenant de la paroi cellulaire des bactéries Gram-négatives. Conformément aux méthodes de la pharmacopée, trois groupes de méthodes fondamentaux sont définis :
- Méthode Gel-Clot : test de seuil et méthode semi-quantitative ; évaluation visuelle de la gélification dans un mélange de lysat et d'endotoxines
- Méthode turbidimétrique : mesure photométrique de la variation de turbidité résultant de la coagulation (méthode cinétique ou à point final)
- Méthode chromogénique : mesure photométrique du produit coloré résultant de la dégradation d'un substrat synthétique par la cascade de coagulation (méthode cinétique ou à point final)
- Méthodes alternatives : méthodes basées sur le facteur C recombinant (rFC) et autres alternatives validées ; dans la mesure où la norme le permet, celles-ci peuvent être utilisées sous réserve d'une validation appropriée
Exigences spécifiques aux appareils et concepts critiques
- Préparation des échantillons : extraction correcte de l'appareil ou de ses composants, en tenant compte de la surface, de la masse et des conditions de contact
- Seuil d'endotoxines (EL) : seuil fixé en fonction du type et de la durée d'exposition au produit (conformément à la norme ISO 10993-11 et aux lignes directrices réglementaires applicables)
- Dilution maximale valable (MVD) : MVD = (EL × concentration de l'échantillon) / λ
- λ (lambda) : sensibilité marquée du lysat (UE/ml)
- CSE (Control Standard Endotoxin) : étalon de contrôle étalonné par rapport à l'étalon de référence (RSE)
- Adéquation de la méthode (Method Suitability) : évaluation du test d'interférence (inhibition/potentiation) et de la récupération du PPC ; validation spécifique à l'appareil
- PPC (Positive Product Control) : confirmation de la récupération à l'aide d'une quantité connue d'endotoxines dans l'échantillon
- Contrôle de routine et surveillance : évaluation régulière des lots de production après validation
- Revalidation : réévaluation en cas de modifications apportées à la conception du dispositif, aux matériaux, au processus de fabrication ou à la stérilisation
Les paramètres fondamentaux présentés dans l'étude sont les suivants :
- Description de l'appareil, nature/durée du contact et valeur limite d'endotoxines (EL)
- Verwendete LAL-Methode und -Modus (Gel-Cluster, turbidimetrisch, chromogen; bei Verwendung einer alternativen Methode: Validierungszusammenfassung)
- Lot de lysat, valeur λ et informations du fabricant
- Données d'étalonnage et de validation CSE/RSE
- MVD et dilutions utilisées
- Résultats des tests d'adéquation de la méthode et d'interférence (récupération PPC, plage d'acceptabilité)
- Résultats des contrôles négatifs et positifs
- Résultats des tests de routine et comparaison avec l'EL
- Version utilisée de la norme ISO 11737-3 et références correspondantes de la pharmacopée
- Données relatives à l'incertitude de mesure et à la répétabilité
Pourquoi cette mesure est-elle mise en œuvre ?
La norme ISO 11737-3 est appliquée aux fins scientifiques et réglementaires suivantes :
- Évaluation de la sécurité des dispositifs médicaux : preuve que la contamination par les endotoxines des dispositifs entrant en contact avec le sang, des solutions ou des tissus (par exemple, kits de perfusion, cathéters, implants, dispositifs de soins des plaies) se situe dans les limites autorisées
- Conformité aux exigences MDR : mise à disposition des données nécessaires pour garantir la sécurité biologique et la stérilité dans le cadre du règlement de l'UE relatif aux dispositifs médicaux (2017/745)
- Intégration avec la norme ISO 10993-11 : réalisation de tests d'endotoxines dans le cadre de l'évaluation de la pyrogénicité liée aux matériaux
- Intégration dans la validation de la stérilisation : vérification de l'efficacité des procédés de dépyrogénisation ; surveillance de la charge en endotoxines après stérilisation
- Contrôle du processus de production : surveillance de la charge en endotoxines des matières premières, des produits intermédiaires et des produits finis ; évaluation des conséquences des modifications apportées au processus
- Contrôle qualité de routine : évaluation des lots de production avant leur mise sur le marché
- Conformité à la pharmacopée : le cas échéant, utilisation de méthodes conformes à l'USP <85>, à l'EP 2.6.14 et à la JP 4.01 dans le contexte des dispositifs médicaux
- Recours à des méthodes alternatives : mise en place de méthodes basées sur les rFC et d'autres alternatives validées après validation appropriée ; réduction de l'utilisation de sources animales de LAL
- Bien-être animal (3R) : utilisation des méthodes LAL et rFC comme alternatives au test de détection des pyrogènes sur le lapin
- Approche relative à la force probante : Contribution à l'évaluation globale du produit sur la base de données relatives à la stérilité (ISO 11737-2), à la charge microbienne (ISO 11737-1), à la biocompatibilité (série ISO 10993) et à la pyrogénicité
La norme ISO 11737-3 détecte exclusivement les endotoxines bactériennes ; la pyrogénicité liée aux matériaux (pyrogènes non endotoxiques) et la contamination microbienne n'entrent pas dans le champ d'application de cette norme et doivent être évaluées à l'aide de méthodes appropriées (test de pyrogénicité sur le lapin, test d'activation des monocytes, test de stérilité).
Sous le nom de NanoTest, nous réalisons les tests d'endotoxines bactériennes conformément à la norme ISO 11737-3, dans le cadre de notre infrastructure de laboratoire accréditée et de notre système de gestion de la qualité, en faisant preuve d'une rigueur scientifique.
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