ISO 10993-17

ISO 10993-17

ISO 10993-17, norme publiée par l'Organisation internationale de normalisation (ISO) intitulée « Évaluation biologique des dispositifs médicaux – Partie 17 : Évaluation des risques toxicologiques liés aux composants des dispositifs médicaux », c'est-à-dire « Évaluation biologique des dispositifs médicaux – Partie 17 : Évaluation des risques toxicologiques liés aux composants des dispositifs médicaux »

Regulatorischer Status und Versionshinweis: Der aktuelle Grundtext der Norm ist ISO 10993-17:2023 (zweite Ausgabe) und wurde auf europäischer Ebene als EN ISO 10993-17:2023 angenommen. Diese Ausgabe hat den Geltungsbereich im Vergleich zur ersten Ausgabe aus dem Jahr 2002 deutlich erweitert: Während sich die Ausgabe von 2002 im Wesentlichen auf die Festlegung zulässiger Grenzwerte (allowable limits) für auslaugbare Stoffe konzentrierte, bietet die Fassung von 2023 einen ganzheitlichen Rahmen für die toxikologische Risikobewertung (TRA) aller Komponenten von Medizinprodukten. Der Harmonisierungsstatus im Rahmen der MDR 2017/745 und der Umfang der Anerkennung durch die FDA sollten vor der Einreichung eines Antrags anhand der entsprechenden offiziellen Quellen überprüft werden.

La fonction principale de cette norme consiste à fournir une interprétation toxicologique des données générées par la norme ISO 10993-18 (caractérisation chimique) ainsi qu'à évaluer la sécurité biologique du produit dans le cadre de la gestion des risques selon la norme ISO 14971. En d'autres termes : alors que la norme ISO 10993-18 répond à la question « Qu'y a-t-il et en quelle quantité ? », la norme ISO 10993-17 répond à la question « Ces quantités sont-elles sans danger ? ».

1. Formulation du problème (Problem Formulation)

Le point de départ de l'évaluation est la définition de l'usage prévu du dispositif médical, de la nature et de la durée du contact, du groupe de patients (adultes, enfants, groupes sensibles), de la voie d'exposition ainsi que de la portée de l'évaluation. Cette phase définit le cadre scientifique de toutes les étapes suivantes.

2. Identification des dangers (Hazard Identification)

• Identification des composants du produit (polymères, additifs, résidus de fabrication, résidus de stérilisation, produits de dégradation, substances provenant de l'emballage, métaux)
• Examen des données toxicologiques disponibles et des valeurs de référence sanitaires (HBGV) pour chaque composant : DJA, DTA, DRE, LMR, VLE, valeurs de référence de l'OMS pour l'eau potable, etc.
• Identification systématique des lacunes et des incertitudes dans les données

3. Caractérisation des dangers et relation dose-effet

Les ingrédients sont classés en deux groupes :

• Composants présentant un risque HBGV : à partir des valeurs indicatives existantes, on détermine des valeurs d'exposition tolérables (Tolerable Exposure, TE) ou des valeurs limites admissibles (Allowable Limit, AL) adaptées à l'exposition générée par l'appareil. Cet ajustement tient compte de la durée d'exposition, des groupes de population sensibles et des facteurs d'incertitude.
• Ingrédients sans HBGV : On utilise l'approche TTC (Threshold of Toxicological Concern – seuil de préoccupation toxicologique) utilisées. Des seuils spécifiques (niveaux d'exposition très faibles) s'appliquent à la classification de Cramer, aux substances génotoxiques présentant des alertes structurelles (structural alerts) et aux substances cancérigènes réactives avec l'ADN.

Des critères d'évaluation spécifiques sont également pris en compte :

• Génotoxicité : les signaux d'alerte structurels ainsi que les données in silico et in vitro sont évalués ; pour les carcinogènes réactifs avec l'ADN, l'approche TTC est appliquée.
• Sensibilité : il s'agit le plus souvent d'une évaluation qualitative ; les seuils sont limités et nécessitent une justification supplémentaire dans le contexte de l'appareil.
• Effets locaux (irritation/corrosion) : l'évaluation s'appuie généralement sur des essais biologiques (ISO 10993-23) ; les résultats sont utilisés comme données à l'appui dans le cadre de l'évaluation des risques pour la santé (TRA).
• Toxicité pour la reproduction et le développement et neurotoxicité : l'évaluation repose sur les données disponibles et les indices structurels ; une approche plus prudente s'impose pour les populations pédiatriques.

4. Évaluation de l'exposition (Exposure Assessment)

• Calcul de la dose d'exposition estimée (Estimated Exposure Dose, EED) sur la base de l'utilisation clinique du produit : normalisation en fonction du poids corporel (mg/kg/jour), de la surface de contact, de la durée et de la fréquence
• Conversion des données d'extraction (ISO 10993-18) en exposition clinique (justification des différences entre les conditions d'extraction et les conditions cliniques)
• Des scénarios distincts pour différentes tranches d'âge et différents groupes de patients
• Exposition totale (agrégée) : exposition à un même composant provenant de plusieurs sources ou via plusieurs produits

5. Caractérisation des risques (Risk Characterization)

L'exposition est comparée à la valeur limite admissible. Approches courantes :

• Marge de sécurité (Margin of Safety, MOS) : rapport entre la valeur TE ou AL et l'exposition estimée ; une MOS ≥ 1 est généralement considérée comme acceptable (sur la base de critères spécifiques à l'appareil et des recommandations des autorités)
• Rapport exposition/TE : si ce rapport est inférieur à 1, le risque est considéré comme acceptable
• En cas de mécanisme d'action (Mode of Action) similaire pour plusieurs composants, évaluation de l'additivité

6. Incertitude et itération

• Évaluation des lacunes dans les données, de l'incertitude analytique, des différences interspécifiques et de la sensibilité des populations
• Si le risque est jugé inacceptable, des recommandations visant à recueillir des données supplémentaires (chimiques ou biologiques) ou à modifier la conception de l'appareil
• Mise à jour de l'évaluation tout au long du cycle de vie (modifications apportées à la conception, aux matériaux, à la stérilisation ou aux fournisseurs)

Les paramètres fondamentaux présentés dans l'étude sont les suivants :

• Portée de l'évaluation et formulation du problème
• Liste des composants, concentrations et voie d'exposition
• Pour chaque composant HBGV ou TTC et sa source
• Dérivées TE/AL-Valeurs et facteurs d'incertitude
• EED- Calculs et hypothèses
• MOS ou rapport exposition/TE
• Évaluation de l'additivité (le cas échéant)
• Analyse des incertitudes et lacunes dans les données
• Résultat : acceptable / inacceptable et justification
• Recommandations (tests supplémentaires, modification de la conception, surveillance)

Pourquoi est-elle réalisée ?

La norme ISO 10993-17 est utilisée à des fins scientifiques et réglementaires, notamment :

• Interprétation toxicologique des données chimiques : évaluation quantitative des risques pour la santé humaine liés aux substances définies dans la norme ISO 10993-18
• Réduction des essais biologiques (3R) : éviter les expérimentations animales inutiles grâce à une justification chimique et toxicologique solide
• Intégration de la gestion des risques : identification, évaluation et maîtrise des risques chimiques liés au produit dans le cadre de la norme ISO 14971
• Conformité à la directive MDR : fourniture des justifications toxicologiques nécessaires à l'évaluation de la sécurité biologique dans le cadre du règlement de l'UE sur les dispositifs médicaux (2017/745)
• Justification de la nécessité des essais biologiques : détermination scientifique des paramètres pouvant être couverts par des données chimiques et de ceux pour lesquels des essais biologiques sont nécessaires
• Développement des matériaux et des procédés : détection précoce des composants à risque et sélection de matériaux/procédés alternatifs
• Stérilisation et produits de dégradation : évaluation des risques liés à l'EO/ECH, aux produits de radiolyse et aux produits de dégradation par hydrolyse
• Protection des groupes de population vulnérables : évaluation prudente pour les enfants, les nouveau-nés, les femmes enceintes et les patients porteurs d'implants à long terme
• Assistance pour les dossiers d'autorisation : utilisation comme rapport d'évaluation des risques toxicologiques dans le cadre des demandes adressées à la FDA, conformément au Règlement européen sur les dispositifs médicaux (MDR) et à d'autres autorités
• Approche relative à la force probante : contribution à l'évaluation globale des données chimiques, in vitro et in vivo dans le cadre de la norme ISO 10993-1

La norme ISO 10993-17 est une norme d'évaluation, et non une norme d'essai ; elle ne génère pas de données propres, mais interprète scientifiquement les données existantes. Les résultats dépendent directement de la qualité de la caractérisation chimique et de l'étendue des données toxicologiques disponibles.

Chez NanoTest, nous réalisons des évaluations des risques toxicologiques conformément à la norme ISO 10993-17, avec rigueur scientifique, en nous appuyant sur notre infrastructure de laboratoire accréditée et notre système de gestion de la qualité.

Pour plus d'informations sur les processus de formulation du problème, l'utilisation de la méthode HBGV/TTC, la dérivation TE/AL, l'évaluation de l'exposition, le calcul MOS et la rédaction de rapports dans le cadre de vos évaluations des risques toxicologiques conformément à la norme ISO 10993-17, n'hésitez pas à contacter NanoTest.