EN ISO 10993-11

La norme EN ISO 10993-11, publiée par l'Organisation internationale de normalisation (ISO) et adoptée par le Comité européen de normalisation (CEN), est intitulée « Évaluation biologique des dispositifs médicaux – Partie 11 : Essais de toxicité systémique », c'est-à-dire « Évaluation biologique des dispositifs médicaux – Partie 11 : Essais de toxicité systémique ».

Statut réglementaire et référence de version : Le texte principal de la norme est intitulé ISO 10993-11:2017 (quatrième édition) et a été adopté au niveau européen sous la référence EN ISO 10993-11:2018. Cette norme a été reconnue comme norme harmonisée dans le cadre du règlement de l'UE relatif aux dispositifs médicaux (MDR 2017/745). La version consolidée en vigueur, les éventuelles modifications (amendements) et l'étendue de la reconnaissance par la FDA doivent être vérifiées auprès des sources officielles correspondantes avant le dépôt d'une demande.

Das Grundprinzip der Norm ist die Bewertung der systemischen toxischen Wirkungen, die nach dem Eindringen von extrahierbaren/löslichen Stoffen aus den Materialien des Medizinprodukts oder aus dem Produkt selbst in den Körper auftreten können. Die Bewertung richtet sich (im Rahmen von ISO 10993-1) nach der Art und Dauer des Kontakts des Produkts und erfolgt nach dem „Weight-of-Evidence“-Ansatz. Nach der Auswertung der chemischen Charakterisierung (ISO 10993-18), des Extrakt- und Auslaugungsprofils, der Materialhistorie und der Literaturdaten werden die erforderlichen Prüfungen ausgewählt; dabei wird unnötiger Tierversuch vermieden.

Les essais de toxicité systémique sont réalisés à l'aide d'extraits préparés conformément à la norme ISO 10993-12 ou, si nécessaire, directement avec le dispositif médical ou le matériau. La voie d’administration est choisie de manière à refléter la voie d’administration clinique du produit et les propriétés physico-chimiques de l’extrait ; les voies d'administration courantes sont l'administration intraveineuse (IV), intrapéritonéale (IP), orale (alimentation par sonde), cutanée et par inhalation. L'administration intraveineuse est la voie la plus couramment utilisée pour évaluer l'exposition systémique aux extraits.

Catégories de tests

1. Toxicité systémique aiguë

Administration unique ; généralement par voie intraveineuse (IV) chez la souris ou le rat
La durée d'observation est généralement de 72 heures (jusqu'à 7 jours dans certains protocoles)
Les symptômes cliniques, le poids corporel et la mortalité sont évalués
Références pertinentes de l'OCDE : TG 420, TG 423, TG 425 (par voie orale) ; pour l'exposition aiguë par inhalation et par voie cutanée : TG 403, TG 402

2. Toxicité systémique subaiguë (administrations répétées, à court terme)

En règle générale, administration répétée pendant 14 à 28 jours
Observation clinique, poids corporel, consommation d'aliments et d'eau, hématologie, biochimie clinique, poids des organes et histopathologie
Référence OCDE pertinente : TG 407 (administration orale répétée pendant 28 jours)

3. Toxicité systémique subchronique

En règle générale, administration répétée pendant 90 jours
Les critères d'évaluation sont les mêmes que ceux de l'étude subaiguë ; l'objectif est de déterminer les valeurs NOAEL/LOAEL.
Référence OCDE correspondante : TG 408 (administration orale répétée pendant 90 jours)

4. Toxicité systémique chronique

Administration s'étendant généralement sur plus de 90 jours (par exemple, de 6 à 12 mois)
Cette évaluation est réalisée pour les implants permanents et les scénarios impliquant une exposition à long terme ; elle n'est toutefois pas systématiquement requise pour chaque dispositif.
Référence pertinente de l'OCDE : TG 452 (toxicité chronique) – Principes

5. Pyrogénicité liée aux matériaux

Évaluation du potentiel d'inflammabilité des extraits d'appareils
La méthode classique est le test pyrogène du lapin ; le test d'activation des monocytes (MAT), qui a été validé, peut également être utilisé.
La détermination des endotoxines bactériennes (méthode LAL/TAL) constitue une exigence distincte et se distingue de la pyrogénicité liée au matériau ; ces deux aspects doivent être évalués conjointement.

Les paramètres fondamentaux présentés dans l'étude sont les suivants :

Justification de la portée de l'évaluation et du type de test (aigu, subaigu, subchronique, chronique, pyrogénicité)
Conditions de préparation des extraits (conformément à la norme ISO 10993-12 : appareil, température, durée, rapport surface/volume, concentration)
Voie d'administration, dose/concentration et fréquence d'administration
Système de test (type, sexe, âge, nombre)
Résultats de l'observation clinique et évolution dans le temps
Poids corporel, variations de l'apport alimentaire et de la consommation d'eau
Paramètres hématologiques et biochimiques
Poids des organes (absolus/relatifs) et résultats macroscopiques
Résultats histopathologiques
En ce qui concerne la pyrogénicité : augmentation de la température corporelle ou résultats de la MAT
Validité des contrôles positifs et négatifs
Résultat : évaluation de la toxicité systémique (dose à laquelle un effet a été observé/n'a pas été observé) et justification
Données relatives à l'incertitude de mesure et à la répétabilité

À quoi sert cet examen ?

La norme EN ISO 10993-11 est appliquée aux fins scientifiques et réglementaires suivantes :

Évaluation de la sécurité des patients : détermination du risque que des substances libérées par le produit pénètrent dans la circulation systémique et provoquent des effets toxiques au niveau des organes cibles
Conformité au règlement MDR : mise à disposition des données nécessaires à l'évaluation de la sécurité biologique dans le cadre du règlement de l'UE relatif aux dispositifs médicaux (2017/745)
Gestion des risques : évaluation et atténuation des risques liés à une exposition systémique en fonction du type et de la durée du contact avec le dispositif médical
Intégration dans l'évaluation des substances extractibles et lixiviables : synthèse des résultats de la caractérisation chimique (ISO 10993-18) et de l'évaluation des risques toxicologiques
Évaluation du risque de pyrogénicité : détermination du potentiel des extraits provenant des dispositifs à déclencher une réaction inflammatoire ; évaluation de la pyrogénicité liée au matériau, indépendamment d'une contamination par des endotoxines
Développement des matériaux et de la conception : détection précoce des substances potentiellement toxiques pour l'organisme et des matériaux à risque dans le cadre du processus de développement des produits
Données probantes pondérées et les 3R : éviter les essais inutiles sur les animaux grâce aux données existantes et à la caractérisation chimique ; ne réaliser des essais qu’en cas de nécessité et selon un protocole approprié
Assistance pour les dossiers d'autorisation : utilisation dans le cadre du dossier de biocompatibilité pour les demandes déposées auprès de la FDA, conformément au Règlement européen sur les dispositifs médicaux (MDR) et auprès d'autres autorités de réglementation
Approche de pondération des données : cytotoxicité (ISO 10993-5), génotoxicité (ISO 10993-3), hémocompatibilité (ISO 10993-4), implantation (ISO 10993-6), sensibilisation (ISO 10993-10) et irritation (ISO 10993-23) – Contribution à l'évaluation globale du dispositif médical

La norme EN ISO 10993-11 ne couvre pas à elle seule l'ensemble du profil de biocompatibilité du produit ; les effets locaux, la sensibilisation, la génotoxicité et l'hémocompatibilité sont évalués selon des normes distinctes. De plus, les essais de toxicité systémique peuvent ne pas refléter l'exposition clinique totale ; les résultats doivent être interprétés en tenant compte de la caractérisation chimique, d'autres essais biologiques, de la conception du produit et des données cliniques.

Dans le cadre de Nano-Test, nous réalisons des évaluations de toxicité systémique conformément à la norme EN ISO 10993-11, avec toute la rigueur scientifique requise, en nous appuyant sur notre infrastructure de laboratoire accréditée et notre système de gestion de la qualité. Notre gamme de prestations comprend les éléments suivants :

Élaboration de stratégies et de protocoles de test

Définition du périmètre d'évaluation en fonction du type de contact, de la durée du contact et de la composition des matériaux du dispositif médical
Caractérisation chimique (ISO 10993-18), évaluation du profil des substances extractibles/lixiviables, de l'historique du matériau et des données issues de la littérature (preuves pondérées)
Choix et justification du type de test requis (aigu, subaigu, subchronique, chronique, pyrogénicité)
Définition d'une stratégie d'extraction conforme à la norme ISO 10993-12 (appareil, température, durée, rapport surface/volume, concentration)
Choix de la voie d'administration (i.v., i.p., par voie orale, cutanée, par inhalation) en fonction de l'utilisation clinique
Planification concernant l'espèce, le sexe, l'âge, les niveaux de dosage et les groupes témoins
Respect des exigences en matière d'autorisation éthique, de bien-être animal et des principes des 3R

Pour plus d'informations sur les stratégies d'essai, les types d'essais et le choix des voies d'administration, à la préparation des extraits, aux conditions de réception des échantillons, au calendrier des essais et aux procédures de rapport dans le cadre de vos évaluations de la toxicité systémique et de la pyrogénicité conformément à la norme EN ISO 10993-11, n’hésitez pas à contacter NanoTest.

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