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EN ISO 10993-11

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EN ISO 10993-11

EN ISO 10993-11 ist eine von der Internationalen Organisation für Normung (ISO) veröffentlichte und vom Europäischen Komitee für Normung (CEN) übernommene Norm mit dem Titel „Biologische Bewertung von Medizinprodukten – Teil 11: Prüfungen auf systemische Toxizität“, d. h. „Biologische Bewertung von Medizinprodukten – Teil 11: Prüfungen auf systemische Toxizität“.

Regulatorischer Status und Versionshinweis: Der Haupttext der Norm lautet ISO 10993-11:2017 (vierte Ausgabe) und wurde auf europäischer Ebene als EN ISO 10993-11:2018 angenommen. Die Norm wurde im Rahmen der EU-Medizinprodukteverordnung (MDR 2017/745) als harmonisierte Norm anerkannt. Die geltende konsolidierte Fassung, mögliche Änderungen (Amendments) und der Umfang der Anerkennung durch die FDA sollten vor der Antragstellung anhand der entsprechenden offiziellen Quellen überprüft werden.

Das Grundprinzip der Norm ist die Bewertung der systemischen toxischen Wirkungen, die nach dem Eindringen von extrahierbaren/löslichen Stoffen aus den Materialien des Medizinprodukts oder aus dem Produkt selbst in den Körper auftreten können. Die Bewertung richtet sich (im Rahmen von ISO 10993-1) nach der Art und Dauer des Kontakts des Produkts und erfolgt nach dem „Weight-of-Evidence“-Ansatz. Nach der Auswertung der chemischen Charakterisierung (ISO 10993-18), des Extrakt- und Auslaugungsprofils, der Materialhistorie und der Literaturdaten werden die erforderlichen Prüfungen ausgewählt; dabei wird unnötiger Tierversuch vermieden.

Systemische Toxizitätsprüfungen werden mit Extrakten durchgeführt, die gemäß ISO 10993-12 hergestellt wurden, oder bei Bedarf direkt mit dem Medizinprodukt/Material. Der Verabreichungsweg wird so gewählt, dass er den klinischen Verabreichungsweg des Produkts und die physikalisch-chemischen Eigenschaften des Extrakts widerspiegelt; gängige Verabreichungswege sind intravenös (IV), intraperitoneal (IP), oral (Sondenernährung), dermal und Inhalation. Die intravenöse Verabreichung ist der am häufigsten verwendete Weg zur Bewertung der systemischen Exposition gegenüber Extrakten.

Testkategorien

1. Akute systemische Toxizität

  • Einmalige Verabreichung; in der Regel intravenös (IV) bei Mäusen oder Ratten
  • Die Beobachtungsdauer beträgt in der Regel 72 Stunden (in einigen Protokollen bis zu 7 Tage)
  • Klinische Symptome, Körpergewicht und Mortalität werden bewertet
  • Relevante OECD-Referenzen: TG 420, TG 423, TG 425 (oral); für akute Inhalation und dermale Exposition TG 403, TG 402

2. Subakute (wiederholte Gaben, kurzfristig) systemische Toxizität

  • In der Regel 14–28 Tage wiederholte Verabreichung
  • Klinische Beobachtung, Körpergewicht, Futter-/Wasseraufnahme, Hämatologie, klinische Chemie, Organgewichte und Histopathologie
  • Relevante OECD-Referenz: TG 407 (28 Tage wiederholte orale Verabreichung)

3. Subchronische systemische Toxizität

  • In der Regel 90 Tage wiederholte Verabreichung
  • Die Endpunkte entsprechen denen der subakuten Studie; Ziel ist die Bestimmung von NOAEL/LOAEL
  • Zugehörige OECD-Referenz: TG 408 (90-tägige wiederholte orale Verabreichung)

4. Chronische systemische Toxizität

  • In der Regel länger als 90 Tage (z. B. 6–12 Monate) andauernde Verabreichung
  • Wird für dauerhafte Implantate und Szenarien mit Langzeitexposition bewertet; ist jedoch nicht routinemäßig für jedes Gerät erforderlich
  • Relevante OECD-Referenz: TG 452 (chronische Toxizität) – Grundsätze

5. Materialbedingte Pyrogenität

  • Bewertung des Feuererzeugungspotenzials von Geräteextrakten
  • Die herkömmliche Methode ist der Kaninchen-Pyrogentest; alternativ kann der validierte Monocyte Activation Test (MAT) verwendet werden
  • Die Bestimmung bakterieller Endotoxine (LAL/TAL-Methode) stellt eine separate Anforderung dar und unterscheidet sich von der materialbedingten Pyrogenität; beide müssen gemeinsam bewertet werden

Die in der Studie berichteten grundlegenden Parameter sind folgende:

  • Begründung für den Umfang der Bewertung und die Art des Tests (akut, subakut, subchronisch, chronisch, Pyrogenität)
  • Bedingungen der Extraktvorbereitung (gemäß ISO 10993-12: Gerät, Temperatur, Dauer, Oberfläche-Volumen-Verhältnis, Konzentration)
  • Verabreichungsweg, Dosis/Konzentration und Verabreichungshäufigkeit
  • Testsystem (Art, Geschlecht, Alter, Anzahl)
  • Befunde der klinischen Beobachtung und zeitlicher Verlauf
  • Körpergewicht, Veränderungen der Nahrungs- und Wasseraufnahme
  • Hämatologie und klinisch-chemische Parameter
  • Organgewichte (absolut/relativ) und makroskopische Befunde
  • Histopathologische Befunde
  • Für Pyrogenität: Anstieg der Körpertemperatur oder MAT-Ergebnisse
  • Validität der positiven und negativen Kontrollen
  • Ergebnis: Bewertung der systemischen Toxizität (Dosis, bei der eine Wirkung beobachtet wurde/nicht beobachtet wurde) und Begründung
  • Daten zur Messunsicherheit und Wiederholbarkeit

Wozu dient die Prüfung?

EN ISO 10993-11 wird für die folgenden wissenschaftlichen und regulatorischen Zwecke durchgeführt:

  • Bewertung der Patientensicherheit: Ermittlung des Potenzials, dass vom Produkt freigesetzte Stoffe in den systemischen Kreislauf gelangen und toxische Wirkungen in den Zielorganen hervorrufen
  • MDR-Konformität: Bereitstellung der erforderlichen Daten für die Bewertung der biologischen Sicherheit im Rahmen der EU-Medizinprodukteverordnung (2017/745)
  • Risikomanagement: Bewertung und Minderung der Risiken einer systemischen Exposition in Abhängigkeit von Art und Dauer des Kontakts mit dem Medizinprodukt
  • Integration in die Bewertung von extrahierbaren und auslaugbaren Stoffen: Zusammenführung der Ergebnisse der chemischen Charakterisierung (ISO 10993-18) mit der toxikologischen Risikobewertung
  • Bewertung des Pyrogenitätsrisikos: Ermittlung des Potenzials der Geräteextrakte, eine Entzündungsreaktion auszulösen; Bewertung der materialbedingten Pyrogenität unabhängig von einer Endotoxin-Kontamination
  • Material- und Designentwicklung: Früherkennung potenziell systemisch toxischer Substanzen und risikobehafteter Materialien im Rahmen des Produktentwicklungsprozesses
  • Gewichtete Evidenz und 3R: Vermeidung unnötiger Tierversuche durch vorhandene Daten und chemische Charakterisierung; Durchführung von Tests nur bei Notwendigkeit und mit angemessenem Design
  • Unterstützung bei Zulassungsunterlagen: Verwendung als Teil des Biokompatibilitätsdossiers bei Anträgen bei der FDA, gemäß der EU-MDR und anderen Zulassungsbehörden
  • Ansatz der Evidenzgewichtung: Zytotoxizität (ISO 10993-5), Genotoxizität (ISO 10993-3), Hämokompatibilität (ISO 10993-4), Implantation (ISO 10993-6), Sensibilisierung (ISO 10993-10) und Reizung (ISO 10993-23) – Beitrag zur ganzheitlichen Bewertung des Medizinprodukts

EN ISO 10993-11 deckt für sich genommen nicht das gesamte Biokompatibilitätsprofil des Produkts ab; lokale Wirkungen, Sensibilisierung, Genotoxizität und Hämokompatibilität werden anhand separater Normen bewertet. Zudem spiegeln systemische Toxizitätstests möglicherweise nicht die gesamte klinische Exposition wider; die Ergebnisse sollten im Zusammenhang mit der chemischen Charakterisierung, anderen biologischen Tests, dem Produktdesign und klinischen Daten interpretiert werden.

Als Nano-Test führen wir systemische Toxizitätsbewertungen im Rahmen von EN ISO 10993-11 mit wissenschaftlicher Sorgfalt auf der Grundlage unserer akkreditierten Laborinfrastruktur und unseres Qualitätsmanagementsystems durch. Unser Leistungsumfang umfasst Folgendes:

Erstellung von Teststrategien und Protokollen

  • Festlegung des Bewertungsumfangs entsprechend der Art des Kontakts, der Kontaktdauer und der Materialzusammensetzung des Medizinprodukts
  • Chemische Charakterisierung (ISO 10993-18), Bewertung des Profils der extrahierbaren/auslaugbaren Stoffe, der Materialhistorie und der Literaturdaten (gewichtete Evidenz)
  • Auswahl und Begründung der erforderlichen Testart (akut, subakut, subchronisch, chronisch, Pyrogenität)
  • Festlegung einer Extraktionsstrategie gemäß ISO 10993-12 (Gerät, Temperatur, Dauer, Oberfläche-Volumen-Verhältnis, Konzentration)
  • Auswahl des Verabreichungswegs (i.v., i.p., oral, dermal, Inhalation) entsprechend der klinischen Anwendung
  • Planung von Art, Geschlecht, Alter, Dosierungsstufen und Kontrollgruppen
  • Einhaltung der Anforderungen hinsichtlich ethischer Genehmigung, Tierschutz und der 3R-Prinzipien

Für Informationen zu Teststrategien, Testarten und der Wahl der Verabreichungswege, zur Extraktvorbereitung, zu den Bedingungen für die Probenannahme, zum Testzeitplan und zu den Berichtsprozessen im Rahmen Ihrer Bewertungen der systemischen Toxizität und Pyrogenität gemäß EN ISO 10993-11 können Sie sich gerne an NanoTest wenden.

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