EN ISO 10993-3

EN ISO 10993-3

EN ISO 10993-3, une norme publiée par l'Organisation internationale de normalisation (ISO) et adoptée par le Comité européen de normalisation (CEN), intitulée « Évaluation biologique des dispositifs médicaux – Partie 3 : Essais de génotoxicité, de cancérogénicité et de toxicité pour la reproduction », c'est-à-dire « Évaluation biologique des dispositifs médicaux – Partie 3 : Essais de génotoxicité, de cancérogénicité et de toxicité pour la reproduction ».

Statut réglementaire et note de version : Le texte de base actuel de la norme est l'ISO 10993-3:2014 (troisième édition) et a été adopté au niveau européen sous la référence EN ISO 10993-3:2014. Cette norme a été reconnue comme norme harmonisée dans le cadre du règlement de l'UE sur les dispositifs médicaux (MDR 2017/745). Le statut et le champ d'application de cette reconnaissance par la FDA doivent être vérifiés avant le dépôt d'une demande.

La principale caractéristique de cette norme réside dans le fait qu'au lieu de définir en détail des méthodes d'essai spécifiques, elle fournit un cadre et une stratégie permettant de déterminer dans quelles circonstances une évaluation de la génotoxicité, de la cancérogénicité et de la toxicité pour la reproduction est nécessaire, et de renvoyer aux lignes directrices de l’OCDE pour les méthodes d’essai. L'évaluation s'inscrit dans le cadre de l'approche par poids de la preuve (weight-of-evidence) à plusieurs niveaux ; après analyse de la caractérisation chimique (ISO 10993-18), de l'historique du matériau, de la littérature et des données disponibles, les essais nécessaires sont sélectionnés.

1. Génotoxicité

Il s'agit de la partie la plus complète et la plus couramment appliquée de la norme. L'évaluation de la génotoxicité est conçue pour couvrir les trois types fondamentaux de dommages génétiques :

• Mutations génétiques : essai de remontation bactérienne (TG 471 de l'OCDE) et essais de mutation génétique sur des cellules de mammifères (par exemple, TG 476 de l'OCDE – HPRT, TG 490 de l'OCDE – tk)
• Altérations chromosomiques structurelles et numériques : essai in vitro d'aberration chromosomique sur des cellules de mammifères (OECD TG 473), essai in vitro des micronoyaux (OECD TG 487), essai in vivo des micronoyaux sur des érythrocytes de mammifères (OCDE TG 474) et essai in vivo d'aberration chromosomique sur la moelle osseuse de mammifères (OCDE TG 475)
• Lésions de l'ADN : le cas échéant, tests indicateurs (par exemple, test des comètes, TG 489 de l'OCDE)

La norme prévoit que les essais in vitro soient généralement utilisés dans un premier temps, mais qu'ils soient complétés par des essais in vivo dans les cas où les résultats in vitro sont insuffisants ou positifs/suspects. Lors de l'essai d'extraits issus de dispositifs médicaux, la préparation de l'extrait s'effectue conformément à la norme ISO 10993-12, et l'adéquation de l'extrait au système d'essai (par exemple, stérilité, cytotoxicité, pH) doit être vérifiée. L’applicabilité des essais in vitro aux extraits de dispositifs médicaux doit être soigneusement évaluée en raison des influences liées à la matrice.

2. Cancérogénicité

L'évaluation de la cancérogénicité s'appuie sur une approche fondée sur des preuves pondérées, qui s'appuie sur des données de génotoxicité et d'autres données de biocompatibilité, la caractérisation chimique, la littérature ainsi que l'historique du matériau. Les études de cancérogénicité à long terme menées de manière systématique sur des animaux ne sont généralement pas nécessaires ; de telles études ne sont envisagées que dans certaines conditions (par exemple, potentiel génotoxique, implantation à long terme, historique inconnu de la substance) et sur demande motivée de l’autorité de réglementation. La norme souligne le rôle central des données de génotoxicité et de la caractérisation chimique dans l’évaluation du risque de cancérogénicité.

3. Toxicité pour la reproduction

L'évaluation de la toxicité pour la reproduction tient compte du contact du produit avec les organes reproducteurs, du risque d'exposition systémique et de l'origine de la substance. En règle générale, il n'est pas nécessaire de réaliser systématiquement des études approfondies de toxicité pour la reproduction ; cette évaluation s'appuie également sur l'approche fondée sur les preuves pondérées. Si nécessaire, des études appropriées peuvent être prévues en se référant aux lignes directrices de l'OCDE (par exemple, OCDE TG 414 – toxicité pour le développement prénatal, OCDE TG 421/422 – études de dépistage, OCDE TG 443 – étude étendue sur une génération) peuvent être planifiées.

Les paramètres clés présentés dans l'étude sont les suivants :

• Définition du champ d'application de l'évaluation et justification (génotoxicité/cancérogénicité/toxicité pour la reproduction)
• Caractérisation chimique et synthèse des données disponibles
• Méthodes d'essai sélectionnées et références correspondantes des lignes directrices de l'OCDE
• Conditions de préparation des extraits (conformément à la norme ISO 10993-12)
• Système d'essai (bactéries, cellules de mammifères, espèce animale) et conditions d'essai
• Doses/concentrations utilisées et excipient (véhicule)
• Statut d'activation métabolique (+S9 / −S9)
• Résultats (fréquence des mutations, taux d'aberrations, taux de micronoyaux, etc.) et comparaison avec les groupes témoins
• Validité des contrôles positifs et négatifs
• Résultat : génotoxique / non génotoxique – Évaluation et justification
• Données relatives à l'incertitude de mesure et à la répétabilité

À quoi sert cet examen ?

La norme EN ISO 10993-3 est appliquée aux fins scientifiques et réglementaires suivantes :

• Évaluation de la sécurité des patients : détermination du potentiel des composants matériels ou des extraits du dispositif médical en termes de génotoxicité, de cancérogénicité et de toxicité pour la reproduction
• Conformité aux exigences MDR : mise à disposition des données requises pour l'évaluation de la sécurité biologique dans le cadre du règlement européen sur les dispositifs médicaux (2017/745)
• Gestion des risques : évaluation et atténuation des risques toxicologiques à long terme liés aux parties du dispositif médical entrant en contact avec les patients et les utilisateurs
• Sélection et développement des matériaux : détection précoce des substances potentiellement génotoxiques, cancérigènes ou toxiques pour la reproduction dans le cadre du processus de développement des produits, et évaluation des alternatives
• Approche par étapes et pondérée des données probantes : éviter les essais inutiles ; utilisation judicieuse des données de caractérisation chimique existantes et des références bibliographiques
• Protection des animaux (principes des 3R) : recours prioritaire aux essais de génotoxicité in vitro ; réalisation d'essais sur les animaux uniquement lorsqu'ils sont absolument indispensables
• Soutien à la constitution des dossiers d'autorisation de mise sur le marché : utilisation dans le cadre du dossier de biocompatibilité pour les demandes adressées à la FDA, conformément au Règlement européen sur les dispositifs médicaux (MDR) et aux exigences d'autres autorités de réglementation
• Approche fondée sur la pondération des données : caractérisation chimique (ISO 10993-18), cytotoxicité (ISO 10993-5), sensibilisation (ISO 10993-10), irritation (ISO 10993-23), hémocompatibilité (ISO 10993-4) ainsi que d'autres données de biocompatibilité contribuant à l'évaluation globale du produit

La norme EN ISO 10993-3 ne couvre pas à elle seule l'ensemble du profil de biocompatibilité du produit. En particulier, les évaluations de la cancérogénicité et de la toxicité pour la reproduction s'appuient généralement sur une approche fondée sur des preuves pondérées et sur d'autres données ; les essais sur les animaux ne sont généralement pas nécessaires. Les résultats doivent être interprétés en tenant compte de la caractérisation chimique, d’autres essais biologiques, de la conception du produit et des données cliniques.

Dans le cadre de notre infrastructure de laboratoire accréditée et de notre système de gestion de la qualité, nous réalisons, avec toute la rigueur scientifique requise, des tests nano portant sur la génotoxicité, la cancérogénicité et la toxicité pour la reproduction, conformément à la norme EN ISO 10993-3. Notre gamme de prestations comprend les éléments suivants :

Élaboration de stratégies et de protocoles de test

• Définition du périmètre de l'évaluation en fonction de la nature et de la durée du contact avec le dispositif médical, de la composition de ses matériaux et des exigences réglementaires
• Caractérisation chimique (ISO 10993-18), évaluation de l'historique du matériau et des données issues de la littérature (approche fondée sur les preuves pondérées)
• Sélection et justification d'une batterie de tests appropriée pour la génotoxicité (TG 471, 476, 490, 473, 487 de l'OCDE et, le cas échéant, 474, 475, 489)
• Réalisation d'une évaluation pondérée des données scientifiques concernant la cancérogénicité et la toxicité pour la reproduction ; le cas échéant, justification de la nécessité de mener des études complémentaires
• Définition d'une stratégie de préparation d'extraits conformément à la norme ISO 10993-12 (solvants polaires/non polaires, température, durée, concentration)
• Évaluation de l'adéquation de l'extrait au système d'essai (stérilité, cytotoxicité, pH)
• Planification des contrôles positifs et négatifs ; respect des exigences éthiques et réglementaires

Pour toute information concernant les stratégies d'essai, le choix des batteries d'essais, la préparation des extraits, les conditions de réception des échantillons, le calendrier des essais et les procédures de rapport dans le cadre de vos évaluations de génotoxicité, de cancérogénicité et de toxicité pour la reproduction conformément à la norme EN ISO 10993-3, n’hésitez pas à contacter Nano-Test.