EN ISO 10993-6

EN ISO 10993-6 ist eine von der Internationalen Organisation für Normung (ISO) veröffentlichte und vom Europäischen Komitee für Normung (CEN) übernommene Norm mit dem Titel „Biologische Bewertung von Medizinprodukten – Teil 6: Prüfungen auf lokale Wirkungen nach der Implantation“, d. h. „Biologische Bewertung von Medizinprodukten – Teil 6: Prüfungen auf lokale Wirkungen nach der Implantation“.

Regulatorischer Status und Versionshinweis: Der Grundtext der Norm ist ISO 10993-6:2016 (dritte Ausgabe) und wurde auf europäischer Ebene als EN ISO 10993-6:2016 angenommen. Die Norm wurde im Rahmen der EU-Medizinprodukteverordnung (MDR 2017/745) als harmonisierte Norm anerkannt. Die geltende konsolidierte Fassung sowie mögliche Änderungen (Amendments) und der Umfang der Anerkennung durch die FDA sollten vor der Einreichung eines Antrags anhand der entsprechenden offiziellen Quellen überprüft werden.

Das Grundprinzip der Norm besteht in der makroskopischen und histopathologischen Bewertung der lokalen Gewebereaktion, die an der Implantationsstelle auftritt, wenn Materialien für Medizinprodukte oder das Endprodukt in lebendes Gewebe implantiert werden. Die Bewertung basiert auf dem Vergleich des Testmaterials mit einem bekannten und anerkannten Kontrollmaterial; auf diese Weise lässt sich unterscheiden, ob die beobachtete Gewebereaktion auf das Material oder auf den chirurgischen Eingriff/das Trauma zurückzuführen ist.

Implantationsdauer

Kurzzeit: In der Regel 1–4 Wochen (z. B. 1, 2 oder 4 Wochen)
Langzeit: In der Regel 12 Wochen; in einigen Fällen können auch längere Zeiträume (z. B. 26 Wochen oder mehr) ausgewertet werden
Die Wahl der Dauer richtet sich nach dem klinischen Verwendungszweck des Produkts, der erwarteten Implantationsdauer und dem zeitlichen Verlauf der biologischen Reaktion.

Versuchstier und Implantationsstelle

Die Auswahl der Tierart und der Implantationsstelle erfolgt in Abhängigkeit von der Implantatgröße, der Implantationsdauer, der Gewebeart und dem klinischen Verwendungszweck. Gängige Optionen:

Tierarten: Ratte, Kaninchen, Meerschweinchen, Hund, Schaf, Schwein (unter Berücksichtigung der Implantatgröße und Gewebeverträglichkeit)
Implantationsstellen: subkutan, intramuskulär, Knochen (für orthopädische und dentale Implantate ist eine spezielle Bewertung erforderlich)
In der Regel wird für jeden Punkt und jede Gruppe eine ausreichende Anzahl von Implantaten bewertet; die Norm enthält Empfehlungen zur Mindeststichprobengröße für statistische Signifikanz.

Probenvorbereitung und Implantateigenschaften

Test- und Kontrollimplantate werden gemäß ISO 10993-12 vorbereitet; sie müssen die endgültigen Produktions- und Sterilisationsbedingungen des Produkts widerspiegeln.
Größe und Form der Implantate werden so gewählt, dass sie im Gewebe stabil verbleiben und eine auswertbare Reaktion hervorrufen (in der Regel zylindrische Form).
Als Kontrollmaterial wird ein Material verwendet, das in den einschlägigen behördlichen Leitlinien anerkannt ist und dessen Biokompatibilität bekannt ist.
Bei resorbierbaren (absorbierbaren) Materialien werden das Zersetzungs- und Resorptionsverhalten während der Implantationsdauer zusätzlich bewertet.

Umfang der Bewertung

Makroskopische Bewertung (Nekropsie): Das Erscheinungsbild des Implantatbereichs, die Kapselbildung, Farbveränderungen, Flüssigkeitsansammlungen, Nekrosen und andere lokale Befunde werden dokumentiert.

Histopathologische Beurteilung: Das Implantat und das umgebende Gewebe werden entsprechend fixiert, geschnitten und gefärbt (routinemäßig H&E;; bei Bedarf spezielle Färbungen). Zu den typischen Beurteilungsparametern gehören:

Kapselbildung / Fibrose und Kapseldicke
Entzündliche Zellinfiltration: polymorphkernige Leukozyten, Lymphozyten, Plasmazellen, Makrophagen, Riesenzellen
Nekrose
Neovaskularisation
Fettinfiltration / Degeneration
Gegebenenfalls Kalzifizierung, Apoptose, Gewebeintegrität und Fremdkörperreaktion im Bereich des Implantats

Diese Parameter werden in der Regel anhand einer Bewertungsskala (z. B. 0 = nicht vorhanden, 1 = minimal, 2 = leicht, 3 = mäßig, 4 = stark) bewertet. Die Bewertungen der Test- und Kontrollimplantate werden verglichen; die Differenzwerte und die Gesamtbewertung werden berichtet.

Die in der Studie berichteten Hauptparameter sind folgende:

- Verwendete Tierart, Anzahl und Implantationsregion
- Implantationsdauer und Zeitpunkte
- Anzahl und Größe

der Test- und Kontrollimplantate

Bedingungen für die Probenvorbereitung und Sterilisation (gemäß ISO 10993-12)
Makroskopische Befunde
Histopathologische Bewertungen (nach Parametern) und Vergleich zwischen Test- und Kontrollgruppe
Differenzwerte und Bewertung der allgemeinen lokalen Gewebereaktion
Befunde zum Abbau/Resorption bei resorbierbaren Materialien
Daten zur Messunsicherheit und Wiederholbarkeit

Wozu dient die Prüfung?

EN ISO 10993-6 wird für die folgenden wissenschaftlichen und regulatorischen Zwecke durchgeführt:

Bewertung der lokalen Biokompatibilität: Feststellung, ob das Produkt oder Material am Implantationsort eine akzeptable Gewebereaktion hervorruft
Gewährleistung der Patientensicherheit: Bewertung implantierter Produkte hinsichtlich lokaler Entzündungen, Fibrosen, Nekrosen und anderer unerwünschter Gewebereaktionen
MDR-Konformität: Bereitstellung der für die Bewertung der biologischen Sicherheit im Rahmen der EU-Medizinprodukteverordnung (2017/745) erforderlichen Daten
Test-Kontroll-Vergleich: Unterscheidung zwischen einer materialspezifischen und einer durch chirurgisches Trauma bedingten Gewebereaktion
Material- und Designentwicklung: Bewertung des Einflusses von Oberflächeneigenschaften, Form, Porosität und Beschichtungen auf die lokale Gewebereaktion
Bewertung resorbierbarer Materialien: Untersuchung des Abbauprozesses und des Zusammenhangs der Resorption mit der Gewebereaktion
Unterstützung bei der Erstellung von Zulassungsunterlagen: Verwendung als Teil des Biokompatibilitätsdossiers bei Anträgen bei der FDA, gemäß der EU-MDR und anderen Zulassungsbehörden
Ansatz der Beweiskraft: Chemische Charakterisierung (ISO 10993-18), Zytotoxizität (ISO 10993-5), Sensibilisierung (ISO 10993-10), Reizung (ISO 10993-23), Genotoxizität (ISO 10993-3) und systemische Toxizität (ISO 10993-11) als Beitrag zur ganzheitlichen Bewertung des Produkts

EN ISO 10993-6 bewertet ausschließlich lokale Gewebewirkungen; systemische Toxizität, Karzinogenität, Reproduktionstoxizität und Hämokompatibilität fallen nicht in den Geltungsbereich dieser Norm und müssen anhand der entsprechenden ISO 10993-Normen bewertet werden. Die Ergebnisse sollten zusammen mit der chemischen Charakterisierung, anderen biologischen Tests und klinischen Daten interpretiert werden.

Als Nano-Test führen wir im Rahmen unserer akkreditierten Laborinfrastruktur und unseres Qualitätsmanagementsystems mit wissenschaftlicher Sorgfalt Implantations- und lokale Gewebewirkungsbewertungen gemäß EN ISO 10993-6 durch. Unser Leistungsumfang umfasst Folgendes:

Studienkonzeption und Protokollerstellung

- Je nach klinischem Verwendungszweck des Produkts wissenschaftliche Begründung der Tierart, der Implantationsstelle und der Zeiträume
- Statistische und wissenschaftliche Planung der Anzahl und Größe der Test- und Kontrollimplantate
- Auswahl und Begründung des geeigneten Kontrollmaterials
- Festlegung einer Probenvorbereitungs- und Sterilisationsstrategie gemäß ISO 10993-12

(so, dass die endgültigen Einsatzbedingungen des Produkts repräsentiert werden)

Planung der Abbau-Bewertung für resorbierbare Materialien
Einhaltung der Anforderungen hinsichtlich ethischer Genehmigung, Tierschutz und chirurgischer Verfahren

Für Informationen zu Studiendesign, Auswahl der Tierart und der Implantationsstelle, Probenvorbereitung, histopathologischer Auswertung, Testzeitplan und Berichtsprozessen im Rahmen Ihrer Implantations- und lokalen Gewebewirkungsbewertungen gemäß EN ISO 10993-6 können Sie sich gerne an Nano-Test wenden.

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