ISO 10993-18

ISO 10993-18 ist die von der Internationalen Organisation für Normung (ISO) veröffentlichte Norm „Biologische Bewertung von Medizinprodukten – Teil 18: Chemische Charakterisierung von Materialien für Medizinprodukte im Rahmen eines Risikomanagementprozesses“, d. h. „Biologische Bewertung von Medizinprodukten – Teil 18: Chemische Charakterisierung von Materialien für Medizinprodukte im Rahmen eines Risikomanagementprozesses“

Regulatorischer Status und Versionshinweis: Der aktuelle Grundtext der Norm ist ISO 10993-18:2020 (vierte Ausgabe) und wurde durch Amendment 1 (A1:2022) aktualisiert. Auf europäischer Ebene wurde EN ISO 10993-18:2020+A1:2023 angenommen. Die Norm wurde im Rahmen der EU-Medizinprodukteverordnung (MDR 2017/745) als harmonisierte Norm anerkannt (Anhang ZA); sie wird auch von der FDA anerkannt. Die gültige konsolidierte Fassung sollte vor der Einreichung anhand der entsprechenden offiziellen Quellen überprüft werden.

Die Hauptfunktion der Norm besteht darin, die Rolle der chemischen Charakterisierung bei der Bewertung der biologischen Sicherheit von Medizinprodukten sowie die Einordnung dieser Charakterisierung in den Risikomanagementprozess (ISO 14971) zu definieren. ISO 10993-18 ersetzt biologische Tests nicht, sondern trägt im Rahmen des „Weight-of-Evidence“-Ansatzes durch die Nutzung chemischer Daten zur Reduzierung von Tierversuchen (3R) bei.

Die wesentlichen Elemente der Norm sind folgende:

1. Erfassung von Material- und Geräteinformationen

Informationen zu den Herstellungsmaterialien, der Formulierung, dem Herstellungsprozess (Formpressen, Extrudieren, Beschichten usw.), dem Sterilisationsverfahren und der Verpackung des Geräts
Von Rohstofflieferanten erhaltene Sicherheitsdatenblätter (SDS), Zertifikate und Angaben zur Zusammensetzung
Materialhistorie, frühere Daten zur chemischen Charakterisierung und Literatur

2. Extraktionsuntersuchungen

Zur Bestimmung der Stoffe, die aus dem Medizinprodukt freigesetzt werden können (Extrakte), werden Extraktionsuntersuchungen gemäß ISO 10993-12 durchgeführt. Die Norm definiert drei grundlegende Extraktionsarten:

Extraktion unter simulierten Anwendungsbedingungen (simulated-use extraction): Extraktion unter Bedingungen, die klinische Anwendungsbedingungen nachahmen (z. B. Körpertemperatur, physiologische Lösungsmittel, Kontaktzeit)
Übertriebene Extraktion (exaggerated extraction): Umfassendere Bestimmung potenziell extrahierbarer Stoffe unter Verwendung von Bedingungen, die aggressiver sind als die klinischen Bedingungen (höhere Temperatur, längere Dauer, stärkere Lösungsmittel)
Erschöpfende Extraktion (exhaustive extraction): Gewinnung möglichst aller aus dem Material extrahierbaren Stoffe; Ermittlung des „Worst-Case“-Profils des Materials

3. Analytische Charakterisierung

Zur Identifizierung und quantitativen Bestimmung der in den Extrakten enthaltenen Stoffe werden verschiedene analytische Techniken eingesetzt:

Flüchtige und halbflüchtige organische Verbindungen: GC-MS, GC-FID, Headspace-GC-MS
Nichtflüchtige organische Verbindungen: HPLC-UV/DAD, LC-MS, LC-MS/MS, LC-HRMS (hochauflösende Massenspektrometrie)
Elementaranalyse (Metalle): ICP-MS, ICP-OES
Ionische Verbindungen: Ionenchromatographie (IC)
Gesamter organischer Kohlenstoff (TOC): Bewertung der allgemeinen organischen Belastung
FTIR, NMR: Strukturaufklärung und -bestätigung

4. Analytischer Bewertungsschwellenwert (AET)

Eines der wichtigsten Konzepte der Norm ist der Analytische Bewertungsschwellenwert (Analytical Evaluation Threshold, AET). Der AET ist ein Schwellenwert, der bei der Bewertung des Extraktprofils festlegt, welche Stoffe toxikologisch relevant sind und welche vernachlässigt werden können. Der AET wird in der Regel auf der Grundlage des Ansatzes des „Threshold of Toxicological Concern“ (TTC) oder substanzspezifischer toxikologischer Daten berechnet. Stoffe, die unterhalb des AET liegen, können in der Regel aus der toxikologischen Risikobewertung ausgeschlossen werden.

5. Bewertung der Auslaugbarkeit

Der Unterschied zwischen den Begriffen „extrahierbar“ (extrahierbar) und „auslaugbar“ (strong) (tatsächlich bei klinischer Anwendung freigesetzt) steht im Mittelpunkt der Norm. Extraktionsstudien bestimmen in der Regel das Profil der extrahierbaren Stoffe; die tatsächliche klinische Exposition (Leachabl) kann jedoch davon abweichen. Die Leachabl-Bewertung erfolgt anhand simulierter Anwendungsbedingungen oder klinischer Anwendungsdaten.

6. Toxikologische Risikobewertung

Für die identifizierten Substanzen auf dem AET wird eine toxikologische Risikobewertung durchgeführt. Diese Bewertung umfasst vorhandene toxikologische Daten, TTC, Read-Across, Struktur-Wirkungs-Beziehungen (SAR/QSAR) sowie eine Expositionsbewertung.
Die Ergebnisse werden bei der Bewertung der biologischen Sicherheit des Produkts (ISO 10993-1) herangezogen.

7. Zusammenhang mit biologischen Tests

Die chemische Charakterisierung ermöglicht, sofern angemessen, die Reduzierung oder den Ersatz bestimmter biologischer Tests. Dies gilt insbesondere für Zytotoxizitätsprüfungen (ISO 10993-5) und bestimmte systemische Toxizitätsprüfungen. Für lokale Gewebewirkungen, Sensibilisierung, Genotoxizität und Implantation reichen chemische Daten jedoch in der Regel allein nicht aus und müssen in Verbindung mit biologischen Prüfungen bewertet werden.

Die in der Studie berichteten Schlüsselparameter sind folgende:

Material- und Herstellungsangaben des Geräts (Sicherheitsdatenblatt, Zertifikate, Zusammensetzung)
Art der Extraktion (simulierte Nutzung, übermäßige Nutzung, Verbrauch) und Extraktionsbedingungen (gemäß ISO 10993-12)
Verwendete analytische Methoden und Nachweisgrenzen
AET-Wert und Begründung der Berechnung
Liste der identifizierten Stoffe, deren Konzentrationen und Identifizierungsgrad (sicher, wahrscheinlich, unbekannt)
Für jeden Stoff toxikologische Daten und Risikobewertung
Gesamtbewertung der Stoffe unterhalb des AET-Wertes
Unsicherheitsbewertung für unbekannte Stoffe
Begründung für die Notwendigkeit biologischer Tests
Daten zur Messunsicherheit und Wiederholbarkeit

Warum wird dies durchgeführt?

ISO 10993-18 wird für die folgenden wissenschaftlichen und regulatorischen Zwecke angewendet:

Schaffung einer Grundlage für die biologische Sicherheitsbewertung: Umfassende Identifizierung und Quantifizierung von Stoffen, die aus dem Medizinprodukt freigesetzt werden können
Reduzierung von Tierversuchen (3R): Vermeidung unnötiger Tierversuche durch die Bewertung des biologischen Risikos anhand chemischer Daten; Konformität mit der MDR und dem FDA Modernization Act 2.0
Integration in den Risikomanagementprozess: Bewertung und Minderung der chemischen Risiken des Produkts gemäß ISO 14971
MDR-Konformität: Bereitstellung der für die biologische Sicherheitsbewertung erforderlichen chemischen Daten gemäß der EU-Medizinprodukteverordnung (2017/745)
Material- und Prozessentwicklung: Früherkennung potenziell risikobehafteter Stoffe und Produktionsrückstände im Produktentwicklungsprozess
Lieferkettenmanagement: Bewertung der Reinheit von Rohstoffen und der Auswirkungen von Lieferantenwechseln
Bewertung der Sterilisationswirkung: Identifizierung von Abbauprodukten und Rückständen, die nach der Sterilisation (z. B. EO, Gamma, E-Beam) entstehen
Verpackungsinteraktion: Bewertung von Stoffen, die von der Verpackung auf das Medizinprodukt übergehen können
Unterstützung bei Zulassungsunterlagen: Verwendung als wesentlicher Bestandteil des Biokompatibilitätsdossiers bei Anträgen bei der FDA, gemäß der EU-MDR und anderen Zulassungsbehörden
Ansatz der Beweiskraft: Beitrag zur ganzheitlichen Bewertung des Medizinprodukts in Verbindung mit anderen biologischen Tests (ISO 10993-3, -4, -5, -6, -10, -11, -23) und klinischen Daten

ISO 10993-18 allein garantiert nicht das gesamte biologische Sicherheitsprofil des Produkts. Die chemische Charakterisierung kann biologische Tests insbesondere für Endpunkte wie lokale Gewebewirkungen, Sensibilisierung und Genotoxizität nicht ersetzen. Die Ergebnisse müssen zusammen mit anderen biologischen Tests, klinischen Daten und einer Expositionsbewertung interpretiert werden.

Als NanoTest führen wir die chemischen Charakterisierungsuntersuchungen im Rahmen von ISO 10993-18 mit wissenschaftlicher Sorgfalt auf der Grundlage unserer akkreditierten Laborinfrastruktur und unseres Qualitätsmanagementsystems durch.

Für Ihre chemischen Charakterisierungsstudien im Rahmen von ISO 10993-18 können Sie sich an NanoTest wenden, um Informationen zur Bewertung der Materialdaten, zur Extraktionsstrategie, zur Auswahl der Analysemethoden, zur AET-Berechnung, zur toxikologischen Risikobewertung und zu den Berichtsprozessen zu erhalten.

Standards