ISO 10993-17

ISO 10993-17

ISO 10993-17, von der Internationalen Organisation für Normung (ISO) veröffentlichte Norm „Biologische Bewertung von Medizinprodukten – Teil 17: Toxikologische Risikobewertung von Bestandteilen von Medizinprodukten“, d. h. „Biologische Bewertung von Medizinprodukten – Teil 17: Toxikologische Risikobewertung von Bestandteilen medizinischer Geräte“

Regulatorischer Status und Versionshinweis: Der aktuelle Grundtext der Norm ist ISO 10993-17:2023 (zweite Ausgabe) und wurde auf europäischer Ebene als EN ISO 10993-17:2023 angenommen. Diese Ausgabe hat den Geltungsbereich im Vergleich zur ersten Ausgabe aus dem Jahr 2002 deutlich erweitert: Während sich die Ausgabe von 2002 im Wesentlichen auf die Festlegung zulässiger Grenzwerte (allowable limits) für auslaugbare Stoffe konzentrierte, bietet die Fassung von 2023 einen ganzheitlichen Rahmen für die toxikologische Risikobewertung (TRA) aller Komponenten von Medizinprodukten. Der Harmonisierungsstatus im Rahmen der MDR 2017/745 und der Umfang der Anerkennung durch die FDA sollten vor der Einreichung eines Antrags anhand der entsprechenden offiziellen Quellen überprüft werden.

Die Hauptfunktion der Norm besteht in der toxikologischen Interpretation der mit ISO 10993-18 (chemische Charakterisierung) erzeugten Daten sowie in der Bewertung der biologischen Sicherheit des Produkts im Rahmen des Risikomanagements nach ISO 14971. Mit anderen Worten: Während ISO 10993-18 die Frage „Was ist vorhanden und in welcher Menge?“ beantwortet, beantwortet ISO 10993-17 die Frage „Sind diese Mengen sicher?“.

1. Problemformulierung (Problem Formulation)

Ausgangspunkt der Bewertung ist die Definition des Verwendungszwecks des Medizinprodukts, der Art und Dauer des Kontakts, der Patientengruppe (Erwachsene, Kinder, sensible Gruppen), des Expositionswegs sowie des Umfangs der Bewertung. Diese Phase legt den wissenschaftlichen Rahmen für alle nachfolgenden Schritte fest.

2. Gefahrenidentifizierung (Hazard Identification)

• Identifizierung der Produktkomponenten (Polymere, Additive, Prozessrückstände, Sterilisationsrückstände, Abbauprodukte, aus der Verpackung stammende Stoffe, Metalle)
• Durchsicht der verfügbaren toxikologischen Daten und gesundheitsbasierten Richtwerte (HBGV) für jeden Bestandteil: ADI, TDI, RfD, MRL, OEL, WHO-Richtwerte für Trinkwasser usw.
• Systematische Ermittlung von Datenlücken und Unsicherheiten

3. Gefahrencharakterisierung und Dosis-Wirkungs-Beziehung

Die Inhaltsstoffe werden in zwei Gruppen unterteilt:

• Inhaltsstoffe mit HBGV: Unter Verwendung der vorhandenen Richtwerte werden an die Exposition durch das Gerät angepasste tolerierbare Expositionswerte (Tolerable Exposure, TE) oder zulässige Grenzwerte (Allowable Limit, AL) abgeleitet. Die Anpassung erfolgt unter Berücksichtigung der Expositionsdauer, empfindlicher Bevölkerungsgruppen und Unsicherheitsfaktoren.
• Inhaltsstoffe ohne HBGV: Es wird der TTC-Ansatz (Threshold of Toxicological Concern – Schwellenwert für toxikologische Bedenken) verwendet. Für die Cramer-Klassifizierung, genotoxische Strukturwarnstoffe (structural alerts) und DNA-reaktive Karzinogene gelten spezielle Schwellenwerte (sehr niedrige Expositionsniveaus).

Spezifische Endpunkte werden zusätzlich berücksichtigt:

• Genotoxizität: Strukturelle Warnsignale sowie In-silico-/In-vitro-Daten werden bewertet; für DNA-reaktive Karzinogene wird der TTC-Ansatz angewendet.
• Sensibilisierung: Meistens erfolgt eine qualitative Bewertung; die Schwellenwerte sind begrenzt und erfordern im Gerätekontext eine zusätzliche Begründung.
• Lokale Wirkungen (Reizung/Ätzwirkung): Die Bewertung erfolgt in der Regel anhand biologischer Tests (ISO 10993-23); die Ergebnisse werden im Rahmen der TRA als unterstützende Daten herangezogen.
• Reproduktions-/Entwicklungstoxizität und Neurotoxizität: Die Bewertung erfolgt auf der Grundlage der vorliegenden Daten und der Strukturwarnmerkmale; bei pädiatrischen Populationen ist ein konservativerer Ansatz erforderlich.

4. Expositionsbewertung (Exposure Assessment)

• Berechnung der geschätzten Expositionsdosis (Estimated Exposure Dose, EED) auf der Grundlage der klinischen Anwendung des Produkts: Normalisierung auf das Körpergewicht (mg/kg/Tag), Kontaktfläche, Dauer und Häufigkeit
• Umrechnung der Extraktionsdaten (ISO 10993-18) in die klinische Exposition (Begründung der Unterschiede zwischen den Extraktionsbedingungen und den klinischen Bedingungen)
• Separate Szenarien für verschiedene Altersgruppen und Patientengruppen
• Gesamtexposition (aggregiert): Exposition gegenüber demselben Inhaltsstoff aus mehreren Quellen oder durch mehrere Produkte

5. Risikocharakterisierung (Risk Characterization)

Die Exposition wird mit dem tolerierbaren Grenzwert verglichen. Gängige Ansätze:

• Sicherheitsmarge (Margin of Safety, MOS): Verhältnis des TE- oder AL-Werts zur geschätzten Exposition; MOS ≥ 1 wird im Allgemeinen als akzeptabel angesehen (basierend auf gerätespezifischen Kriterien und behördlichen Leitlinien)
• Exposition/TE-Verhältnis: Ist das Verhältnis < 1, gilt das Risiko als akzeptabel
• Bei ähnlichem Wirkmechanismus (Mode of Action) für mehrere Komponenten Bewertung der Additivität

6. Unsicherheit und Iteration

• Bewertung von Datenlücken, analytischer Unsicherheit, interspezifischen Unterschieden und Populationsempfindlichkeit
• Wenn das Risiko als inakzeptabel eingestuft wird, Empfehlungen zur Erhebung zusätzlicher Daten (chemisch oder biologisch) oder Änderungen am Gerätedesign
• Aktualisierung der Bewertung während des gesamten Lebenszyklus (Änderungen an Design, Material, Sterilisation oder Lieferanten)

Die in der Studie berichteten grundlegenden Parameter sind:

• Umfang der Bewertung und Problemformulierung
• Komponentenliste, Konzentrationen und Expositionsweg
• Für jeden Inhaltsstoff HBGV oder TTC und dessen Quelle
• Abgeleitete TE-/AL-Werte und Unsicherheitsfaktoren
• EED-Berechnung und Annahmen
• MOS oder Expositions-/TE-Verhältnis
• Additivitätsbewertung (falls anwendbar)
• Unsicherheitsanalyse und Datenlücken
• Ergebnis: akzeptabel / inakzeptabel und Begründung
• Empfehlungen (zusätzliche Tests, Designänderung, Überwachung)

Warum wird sie durchgeführt?

ISO 10993-17 wird für folgende wissenschaftliche und regulatorische Zwecke angewendet:

• Toxikologische Interpretation chemischer Daten: Quantitative Bewertung des Risikos der in ISO 10993-18 definierten Inhaltsstoffe für die menschliche Gesundheit
• Reduzierung biologischer Tests (3R): Vermeidung unnötiger Tierversuche durch fundierte chemische und toxikologische Begründung
• Integration des Risikomanagements: Identifizierung, Bewertung und Kontrolle der chemischen Risiken des Produkts im Rahmen von ISO 14971
• MDR-Konformität: Bereitstellung der erforderlichen toxikologischen Begründung für die biologische Sicherheitsbewertung im Rahmen der EU-Medizinprodukteverordnung (2017/745)
• Begründung der Notwendigkeit biologischer Tests: Wissenschaftliche Feststellung, welche Endpunkte durch chemische Daten abgedeckt werden können und für welche biologische Tests erforderlich sind
• Material- und Prozessentwicklung: Früherkennung risikobehafteter Komponenten und Auswahl alternativer Materialien/Prozesse
• Sterilisation und Abbauprodukte: Risikobewertung von EO/ECH, Radiolyseprodukten und hydrolytischen Abbauprodukten
• Schutz empfindlicher Bevölkerungsgruppen: Konservative Bewertung für pädiatrische, neonatale, schwangere und Patienten mit Langzeitimplantaten
• Unterstützung bei Zulassungsunterlagen: Verwendung als toxikologischer Risikobewertungsbericht bei Anträgen bei der FDA, gemäß der EU-MDR und anderen Behörden
• Ansatz der Beweiskraft: Beitrag zur ganzheitlichen Bewertung chemischer, in-vitro- und in-vivo-Daten im Rahmen der ISO 10993-1

ISO 10993-17 ist ein Bewertungsstandard, kein Prüfnorm; er erzeugt keine eigenen Daten, sondern interpretiert vorhandene Daten wissenschaftlich. Die Ergebnisse hängen direkt von der Qualität der chemischen Charakterisierung und dem Umfang der vorhandenen toxikologischen Daten ab.

Als NanoTest führen wir toxikologische Risikobewertungen im Rahmen von ISO 10993-17 mit wissenschaftlicher Sorgfalt auf der Grundlage unserer akkreditierten Laborinfrastruktur und unseres Qualitätsmanagementsystems durch.

Für Informationen zu den Prozessen der Problemformulierung, der HBGV/TTC-Anwendung, der TE/AL-Ableitung, der Expositionsbewertung, der MOS-Berechnung und der Berichterstellung im Rahmen Ihrer toxikologischen Risikobewertungen gemäß ISO 10993-17 können Sie sich gerne an NanoTest wenden.