Test di nitrosammina nei farmaci: rilevamento di contaminanti cancerogeni e soluzioni di nano test
L'industria farmaceutica ha subito una grave crisi nel 2018 a causa della contaminazione da N-nitrosodimetilammina (NDMA) che si trova nei farmaci per la pressione sanguigna del gruppo "Sartan". Questo incidente ha portato al richiamo di milioni di farmaci in tutto il mondo e ha spinto le autorità di regolamentazione a cambiare radicalmente il loro approccio ai test Nitrosammina sui farmaci. Oggi, il controllo della contaminazione da nitrosammina è diventato parte integrante dello sviluppo dei farmaci e dei processi di produzione.
Le nitrosammine sono composti la cui struttura chimica contiene un gruppo N-nitroso (R1N(-R2)-N=O). Molti di loro hanno mostrato un forte effetto cancerogeno (cancerogeno) negli esperimenti sugli animali. La loro formazione nei farmaci può dipendere da numerosi fattori, tra cui la sintesi delle materie prime, il processo di fabbricazione, i materiali di imballaggio e persino le condizioni di conservazione. Pertanto, il monitoraggio continuo utilizzando metodi analitici precisi e affidabili è essenziale per non esporre i pazienti a questi composti dannosi.
Fonti e meccanismi di contaminazione da nitrosammina
Le nitrosammine possono entrare in droghe in vari modi o formarsi spontaneamente in esse. Il meccanismo di formazione più comune è la reazione delle ammine secondarie o terziarie con acido nitrico (HNO₂) o sali di nitrito. Questa reazione è accelerata in condizioni acide.
- Proviene da materie prime: i solventi, i catalizzatori oi materiali di partenza utilizzati nella sintesi dell'agente farmaceutico (API) possono contenere impurità di nitrosammina.
- Relativo al processo: Alcuni eccipienti (eccipienti) utilizzati durante la produzione possono contenere nitriti e reagire con le ammine nell'API.
- A causa del confezionamento: In particolare, l'imballaggio in blister contenente inchiostri a base di nitrocellulosa può causare la migrazione di nitrosammine volatili nel farmaco.
- Condizioni di conservazione: L'elevata umidità e la temperatura sono fattori che accelerano la formazione di nitrosammine.
Limiti delle autorità di vigilanza e della normativa vigente
L'Agenzia europea per i medicinali (EMA), la Food and Drug Administration (FDA) e i dispositivi medici turchi (TİTCK) hanno fissato limiti estremamente bassi per i contaminanti della nitrosammina. Questi limiti sono stati calcolati sulla base di uno "scenario di esposizione a vita" e mirano a mantenere il rischio di cancro a un livello trascurabile.
Per NDMA, una delle nitrosammine più comuni, l'assunzione giornaliera consentita (AI) è stata fissata a 96 ng/giorno. Ciò significa che la quantità massima di NDMA che può essere inclusa nella dose giornaliera di un farmaco è una parte per miliardo (ppb). Per poter rilevare valori così bassi, sono necessarie tecniche di analisi altamente sensibili.
Le autorità di vigilanza richiedono ai titolari di un'approvazione di mercato (titolari di approvazione) di avere un valutazione del rischio ed eseguire test di riconoscimento sui prodotti in cui è stato identificato un rischio. Questo processo viene eseguito in tre fasi: "Passaggio 1: valutazione del rischio", "Passaggio 2: test di conferma" e "Passaggio 3: gestione del cambiamento".
Impurità di nitrosammine monitorate frequentemente
- NDMA (N-nitrosodimetilammina): una delle nitrosammine cancerogene più comuni e più forti.
- DEA (N-N-nitrosodietilammina): rilevato anche nei farmaci del gruppo Sartan e in alcuni antistaminici.
- NMBA (acido N-nitroso-N-metil-4-aminobutirrico): è stato rilevato in farmaci come il valsartan.
- Nipea (N-nitrosoetil isopropilammina): è stato trovato in alcuni generici.
- NDSRI (contaminanti correlati ai farmaci nitrosamminici): Si tratta di nitrosammine di nuova generazione che provengono dal principio attivo stesso e sono state al centro degli ultimi anni.
Nitrosammine e limiti comuni per il ricevimento giornaliero giornaliero (AI)
La tabella seguente riassume i contaminanti di nitrosammina che vengono rilevati più frequentemente nei farmaci e i valori limite per l'assunzione giornaliera consentita stabilita dalle autorità di vigilanza:
| Nome della nitrosamina | Formula chimica | Limite giornaliero consentito (AI) | Classe di cancerogenicità |
|---|---|---|---|
| NDMA (N-nitrosodimetilammina) | C₂H₆N₂O | 96 ng/giorno | Gruppo IARC 2A (probabilmente cancerogeno) |
| Dea (N-nitrosodietilammina) | C₄H₁₀N₂O | 26,5 ng/giorno | Gruppo IARC 2A (probabilmente cancerogeno) |
| NMBA (acido N-nitroso-N-metil-4-aminobutirrico) | C₅H₁₀N₂O₃ | 96 ng/giorno | Gruppo IARC 2B (possibilmente cancerogeno) |
| Nipea (N-nitrosoetil isopropilammina) | C₅H₁₂N₂O | 26,5 ng/giorno | Gruppo IARC 2B (possibilmente cancerogeno) |
Metodi analitici per l'analisi della nitrosamina
Il rilevamento di nitrosammine richiede tecniche analitiche estremamente sensibili a causa dei bassi limiti di rilevamento nell'intervallo PPB (parti per miliardo). I metodi HPLC convenzionali spesso non garantiscono questa sensibilità.
1. LC-MS/MS (cromatografia liquida - spettrometria di massa)
Attualmente, questo è il gold standard per l'analisi della nitrosammina. Grazie alla loro elevata selettività e sensibilità, le nitrosammine possono essere rilevate in modo affidabile anche in matrici di farmaci complessi a concentrazioni molto basse. La modalità di monitoraggio multi-risposta (MRM) riduce al minimo i risultati falsi positivi monitorando le transizioni ioniche specifiche.
2. GC-MS/MS (gas cromatografia - spettrometria di massa)
Adatto per nitrosammine volatili (come NDMA, NDEA). Può essere utilizzato con lo spazio di testa o le tecniche di iniezione diretta. Tuttavia, il metodo potrebbe non essere adatto per alcune nitrosammine termicamente instabili.
3. HRMS (spettrometria di massa ad alta risoluzione)
Un potente strumento per identificare e chiarire strutturalmente i contaminanti sconosciuti della nitrosammina. Svolge un ruolo cruciale, soprattutto nella scoperta di NDSRI.
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La conduzione di valutazioni del rischio di nitrosammina e test di verifica per i produttori di farmaci richiede competenze approfondite e infrastrutture adeguate.
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Descrizione di Nano Test Services
Nano-Test offre all'industria farmaceutica servizi completi nel campo dell'analisi dei contaminanti nitrosammina. Vengono analizzati i nostri laboratori accreditati secondo GLP (Good Laboratory Practice) e ISO/IEC 17025 che corrispondono a tutti i limiti di corrente stabiliti dall'EMA, FDA e TİTCK.
Il nostro ambito di servizi include il rilevamento e la determinazione quantitativa di tutte le nitrosammine comuni, inclusi NDMA, NDEA, NMBA, NIPEA e NDSRI. Nelle nostre analisi, vengono utilizzati gli ultimi dispositivi come LC-MS/MS, GC-MS/MS e HRM. Per ciascuna analisi vengono applicati metodi completamente convalidati, che corrispondono alle corrispondenti monografie della farmacopea e alle attuali linee guida delle autorità di vigilanza.
Come nano test, non solo forniamo un risultato del test, ma creiamo anche Rapporti di conformità GLP completi e ben fondati che puoi utilizzare per le tue domande di approvazione e che sono approvati per le ispezioni. Vi accompagniamo in tutti i processi, dalla valutazione del rischio agli esami di conferma.
I vantaggi del nano-test nell'analisi della nitrosammina:
- Limiti di rilevamento estremamente bassi: Prestazioni di rilevamento al di sotto dell'intervallo PPB (ng/g) utilizzando LC-MS/MS.
- Convalida completa: Convalida del metodo secondo ICH Q2(R1) e le linee guida pertinenti.
- Report veloce: Consegna del risultato entro 10 giorni lavorativi per analisi standard.
- Squadra specialista: un team di chimici specializzati in spettrometria di massa e profili di contaminazione.
- Tracciamento della legge attuale: Adeguamento immediato alle ultime modifiche ai valori limite pubblicati dall'EMA e dalla FDA.
I contaminanti di nitrosammina sono tra i più gravi problemi di qualità e sicurezza nell'industria farmaceutica. Al fine di garantire la sicurezza del paziente e soddisfare i requisiti delle autorità di vigilanza, il Test di nitrosammina per i farmaci non è più un'opzione, ma un obbligo. La scelta dei giusti metodi analitici, la convalida completa e i risultati di reporting in conformità con gli standard GLP sono fondamentali.
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