Test de nitrosamine dans les médicaments : détection de contaminants cancérogènes et solutions de nano-test
L'industrie pharmaceutique a connu une crise majeure en 2018 en raison de la contamination par la N-nitrosodiméthylamine (NDMA) trouvée dans les médicaments contre la tension artérielle du groupe « Sartan ». Cet incident a conduit au rappel de millions de médicaments dans le monde et a incité les régulateurs à changer fondamentalement leur approche des tests de nitrosamine sur des médicaments. Aujourd'hui, le contrôle de la contamination par la nitrosamine est devenu une partie intégrante des processus de développement et de production de médicaments.
Les nitrosamines sont des composés dont la structure chimique contient un groupe N-nitroso (R1N(-R2)-N=O). Beaucoup d'entre eux ont montré un fort effet cancérigène (cancérogène) dans les expériences sur des animaux. Leur formation en médicaments peut dépendre de nombreux facteurs, notamment la synthèse des matières premières, le processus de fabrication, les matériaux d'emballage et même les conditions de stockage. Par conséquent, une surveillance continue à l'aide de méthodes analytiques précises et fiables est essentielle afin de ne pas exposer les patients à ces composés nocifs.
Sources et mécanismes de contamination par la nitrosamine
Les nitrosamines peuvent pénétrer dans la drogue de différentes manières ou s'y former spontanément. Le mécanisme de formation le plus courant est la réaction des amines secondaires ou tertiaires avec des sels d'acide nitrique (HNO₂) ou de nitrite. Cette réaction est accélérée dans des conditions acides.
- Venons à partir de matières premières : Les solvants, les catalyseurs ou les matières de départ utilisés dans la synthèse de l'agent pharmaceutique (API) peuvent contenir des impuretés de nitrosamine.
- Lien avec le processus : Certains excipients (Excipien) utilisés pendant la production peuvent contenir du nitrite et réagir avec les amines dans l'API.
- En raison de l'emballage : en particulier, les emballages à base de blister contenant des encres à base de nitrocellulose peuvent provoquer la migration des nitrosamines volatiles dans le médicament.
- Conditions de stockage : Une humidité et une température élevées sont des facteurs qui accélèrent la formation de nitrosamines.
Limites des autorités de contrôle et législation actuelle
L'Agence européenne des médicaments (EMA), la Food and Drug Administration des États-Unis (FDA) et les médicaments et dispositifs médicaux turcs (TİTCK) ont fixé des limites extrêmement faibles pour les contaminants en nitrosamines. Ces limites ont été calculées sur la base d'un "scénario d'exposition à vie" et visent à maintenir le risque de cancer à un niveau négligeable.
Pour la NDMA, l'une des nitrosamines les plus courantes, l'apport quotidien admissible (AI) a été fixé à 96 ng/jour. Cela signifie que la quantité maximale de NDMA qui peut être incluse dans la dose quotidienne d'un médicament est d'une partie par milliard (ppb). Afin de pouvoir détecter de telles valeurs faibles, des techniques d'analyse hautement sensibles sont nécessaires.
Les autorités de réglementation exigent que les titulaires d'une licence de marché (titulaires d'admission) effectuent une évaluation des risques pour tous leurs produits et effectuent des examens de confirmation pour les produits lorsqu'un risque a été identifié. Ce processus se déroule en trois étapes : "Étape 1 : Évaluation des risques", "Étape 2 : Confirmation des tests" et "Étape 3 : Gestion du changement".
Impuretés de nitrosamine surveillées fréquemment
- NDMA (N-nitrosodiméthylamine) : L'une des nitrosamines cancérigènes les plus courantes et les plus fortes.
- DEA (N-N-nitrosodiethylamine) : également détecté dans les médicaments du groupe Sartan et certains antihistaminiques.
- NMBA (acide N-nitroso-N-méthyl-4-aminobutyrique) : a été détecté dans des médicaments tels que le valsartan.
- Nipea (N-nitrosoéthyl isopropylamine): a été trouvé dans certains génériques.
- NDSRI (contaminants liés aux médicaments nitrosamines) : Il s'agit de nitrosamines de nouvelle génération qui proviennent de l'ingrédient actif lui-même et qui ont été l'objectif ces dernières années.
Nitrosamines et limites courantes pour la réception quotidienne quotidienne (IA)
Le tableau suivant résume les contaminants de nitrosamine les plus fréquemment détectés dans les médicaments et les valeurs limites de la prise quotidienne admise par les autorités de surveillance :
| Nom de la nitrosamine | Formule chimique | Limite quotidienne autorisée (AI) | Classe de cancérogénicité |
|---|---|---|---|
| NDMA (N-nitrosodiméthylamine) | C₂H₆N₂O | 96 ng/jour | CIRC du groupe 2A (probablement cancérogène) |
| DEA (N-nitrosodiethylamine) | C₄H₁₀N₂O | 26,5 ng/jour | CIRC du groupe 2A (probablement cancérogène) |
| NMBA (acide N-nitroso-N-méthyl-4-aminobutyrique) | C₅H₁₀N₂O₃ | 96 ng/jour | CIRC du groupe 2b (éventuellement cancérogène) |
| NIPEA (N-nitrosoéthyl isopropylamine) | C₅H₁₂N₂O | 26,5 ng/jour | CIRC du groupe 2b (éventuellement cancérogène) |
Méthodes analytiques pour l'analyse des nitrosamines
La détection de nitrosamines nécessite des techniques analytiques extrêmement sensibles en raison des faibles limites de détection dans la plage ppb (parties par milliard). Les méthodes HPLC conventionnelles ne peuvent souvent pas garantir cette sensibilité.
1. LC-MS/MS (Chromatographie liquide - Spectrométrie de masse)
Actuellement, il s'agit de l'étalon-or pour l'analyse de la nitrosamine. Grâce à leur grande sélectivité et leur sensibilité, les nitrosamines peuvent être détectées de manière fiable, même dans des matrices de médicaments complexes à de très faibles concentrations. Le mode de surveillance multi-réponses (MRM) minimise les résultats faussement positifs en suivant des transitions ioniques spécifiques.
2. GC-MS/MS (Chromatographie en phase gazeuse - Spectrométrie de masse)
Convient aux nitrosamines volatiles (comme NDMA, NDEA). Peut être utilisé avec des techniques d'espace de tête ou d'injection directe. Cependant, la méthode peut ne pas convenir à certaines nitrosamines thermiquement instables.
3. HRMS (spectrométrie de masse à haute résolution)
Un outil puissant pour identifier et élucider structurellement les contaminants de nitrosamines inconnus. joue un rôle crucial, en particulier dans la découverte de l'INDSRI.
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Nano-test offre à l'industrie pharmaceutique des services complets dans le domaine de l'analyse des contaminants nitrosamine. Nos laboratoires accrédités selon GLP (Good Laboratory Practice) et ISO/IEC 17025 sont analysés qui correspondent à toutes les limites de courant fixées par l'EMA, la FDA et le TİTK.
Notre gamme de services comprend la détection et la détermination quantitative de toutes les nitrosamines courantes, y compris les NDMA, NDEA, NMBA, Nipea et NDSRI. Dans nos analyses, les derniers appareils tels que LC-MS/MS, GC-MS/MS et HRMS sont utilisés. Des méthodes entièrement validées sont appliquées pour chaque analyse, qui correspondent aux monographies de Pharmacopée correspondantes et aux directives actuelles des autorités de surveillance.
En tant que nano-test, nous fournissons non seulement un résultat de test, mais nous créons également des résultats complets et bien fondés. Rapports de conformité GLP, que vous pouvez utiliser pour vos demandes d'approbation et qui sont approuvés pour les inspections. Nous vous accompagnons dans tous les processus, de l'évaluation des risques aux examens de confirmation.
Les avantages du nano-test en analyse de nitrosamine :
- Limites de détection extrêmement basses : Performances de détection en dessous de la plage de ppb (ng/g) à l'aide de LC-MS/MS.
- Validation complète : Validation de la méthode selon ICH Q2(R1) et les directives pertinentes.
- Rapports rapides : Livraison des résultats dans les 10 jours ouvrables pour les analyses standard.
- Équipe spécialisée : Une équipe de chimistes spécialisée dans les profils de spectrométrie de masse et de contamination.
- Suivi des lois actuelles : Ajustement immédiat des dernières modifications apportées aux valeurs limites publiées par l'EMA et la FDA.
Les contaminants de nitrosamines sont parmi les problèmes de qualité et de sécurité les plus graves dans l'industrie pharmaceutique. Afin d'assurer la sécurité des patients et de répondre aux exigences des autorités de surveillance, le test de nitrosamine pour les médicaments n'est plus une option, mais une obligation. Il est essentiel de choisir les bonnes méthodes d'analyse, de valider et de rapporter les résultats, conformément aux normes BPL.
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