Prueba de nitrosamina en medicamentos: detección de contaminantes cancerígenos y soluciones de nanotest
La industria farmacéutica experimentó una gran crisis en 2018 debido a la contaminación de N-nitrosodimetilamina (NDMA) que se encuentra en los medicamentos para la presión arterial del grupo "Sartan". Este incidente condujo al retiro de millones de medicamentos en todo el mundo y llevó a los reguladores a cambiar fundamentalmente su enfoque de las pruebas de nitrosamina con medicamentos. Hoy en día, el control de la contaminación por nitrosamina se ha convertido en una parte integral del desarrollo de fármacos y de los procesos de producción.
Las nitrosaminas son compuestos cuya estructura química contiene un grupo N-nitroso (R1N(-R2)-N=O). Muchos de ellos han mostrado un fuerte efecto cancerígeno (carcinogénico) en experimentos con animales. Su formación en fármacos puede depender de numerosos factores, incluyendo la síntesis de materias primas, el proceso de fabricación, materiales de envasado e incluso las condiciones de almacenamiento. Por lo tanto, el monitoreo continuo utilizando métodos analíticos precisos y confiables es esencial para no exponer a los pacientes a estos compuestos dañinos.
Fuentes y mecanismos de contaminación por nitrosamina
Las nitrosaminas pueden entrar en drogas de varias maneras o formarse espontáneamente en ellas. El mecanismo de formación más común es la reacción de aminas secundarias o terciarias con ácido nítrico (HNO₂) o sales de nitrito. Esta reacción se acelera en condiciones ácidas.
- Proviene de materias primas: Los disolventes, catalizadores o materiales de partida utilizados en la síntesis del agente farmacéutico (API) pueden contener impurezas de nitrosamina.
- Relacionado con el proceso: Ciertos excipientes (excipien) utilizados durante la producción pueden contener nitrito y reaccionar con las aminas en la API.
- Debido al embalaje: En particular, envases de blister que contienen tintas a base de nitrocelulosa pueden causar la migración de nitrosaminas volátiles al fármaco.
- Condiciones de almacenamiento: La alta humedad y la temperatura son factores que aceleran la formación de nitrosaminas.
Límites de las autoridades supervisoras y legislación vigente
La Agencia Europea de Medicamentos (EMA), la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) y las drogas y los dispositivos médicos turcos (TITK) han establecido límites extremadamente bajos para los contaminantes de nitrosamina. Estos límites se calcularon en base a un "escenario de exposición de por vida" y tienen como objetivo mantener el riesgo de cáncer en un nivel insignificante.
Para NDMA, una de las nitrosaminas más comunes, la ingesta diaria permitida (AI) se fijó en 96 ng/día. Esto significa que la cantidad máxima de NDMA que puede incluirse en la dosis diaria de un fármaco es de una parte por billón (ppb). Para poder detectar valores tan bajos, se requieren técnicas de análisis altamente sensibles.
Las autoridades reguladoras exigen a los titulares de una licencia de mercado (titular de admisión) que realicen una evaluación de riesgos de evaluación de riesgos para todos sus productos y que realicen exámenes de confirmación de productos en los que se haya identificado un riesgo. Este proceso se realiza en tres pasos: "Paso 1: Evaluación de riesgos", "Paso 2: Confirmación de pruebas" y "Paso 3: Gestión del cambio".
Impurezas de nitrosamina monitoreadas con frecuencia
- NDMA (N-nitrosodimetilamina): Una de las nitrosaminas cancerígenas más comunes y fuertes.
- DEA (N-N-nitrosodietilamina): También se detecta en fármacos del grupo sartan y algunos antihistamínicos.
- NMBA (ácido N-nitroso-N-metil-4-aminobutírico): Se ha detectado en medicamentos como valsartan.
- Nipea (N-nitrosoetilo isopropilamina): se encontró en algunos genéricos.
- NDSRI (contaminantes relacionados con los fármacos de nitrosamina): Estos son nitrosaminas de nueva generación que provienen del propio ingrediente activo y han sido el foco en los últimos años.
Nitrosaminas comunes y límites para la recepción diaria (AI)
La siguiente tabla resume los contaminantes de nitrosamina que se detectan con mayor frecuencia en los fármacos y los valores límite para la ingesta diaria permitida por las autoridades de supervisión:
| Nombre de nitrosamina | Fórmula química | Límite diario permitido (AI) | Clase de carcinogenicidad |
|---|---|---|---|
| NDMA (N-nitrosodimetilamina) | C₂H₆N₂o | 96 ng/día | Grupo 2A de IARC (probablemente cancerígeno) |
| DEA (N-nitrosodietilamina) | C₄h₁₀N₂o | 26.5 ng/día | Grupo 2A de IARC (probablemente cancerígeno) |
| NMBA (ácido N-nitroso-N-metil-4-aminobutírico) | C₅H₁₀N₂o₃ | 96 ng/día | Grupo 2B IARC (posiblemente cancerígeno) |
| Nipea (N-nitrosoetilo isopropilamina) | C₅H₁₂N₂o | 26.5 ng/día | Grupo 2B IARC (posiblemente cancerígeno) |
Métodos analíticos para el análisis de nitrosamina
La detección de nitrosaminas requiere técnicas analíticas extremadamente sensibles debido a los bajos límites de detección en el rango de PPB (partes por mil millones). Los métodos convencionales de HPLC a menudo no pueden garantizar esta sensibilidad.
1. LC-MS/MS (cromatografía líquida - espectrometría de masas)
Actualmente, este es el estándar de oro para el análisis de nitrosamina. Gracias a su alta selectividad y sensibilidad, las nitrosaminas pueden detectarse de forma fiable incluso en matrices de fármacos complejas a concentraciones muy bajas. El modo de monitoreo de respuesta múltiple (MRM) minimiza los resultados falsos positivos mediante el seguimiento de transiciones iónicas específicas.
2. GC-MS/MS (Cromatografía de Gas - Espectrometría de Masas)
Adecuado para nitrosaminas volátiles (como NDMA, NDEA). Se puede utilizar con técnicas de inyección directa o de espacio de cabeza. Sin embargo, el método puede no ser adecuado para algunas nitrosaminas térmicamente inestables.
3. HRMS (espectrometría de masas de alta resolución)
Una poderosa herramienta para identificar y aclarar estructuralmente contaminantes de nitrosamina desconocidos. juega un papel crucial, especialmente en el descubrimiento de NDSRI.
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Los contaminantes de nitrosamina se encuentran entre los problemas de calidad y seguridad más serios de la industria farmacéutica. Para garantizar la seguridad del paciente y cumplir con los requisitos de las autoridades de supervisión, la prueba de nitrosamina para medicamentos ya no es una opción, sino una obligación. Elegir los métodos analíticos correctos, la validación completa y los resultados de informes de acuerdo con los estándares GLP son fundamentales.
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