OECD TG 407, OECD-Prüfrichtlinien für die Prüfung von Chemikalien, Abschnitt 4 (Gesundheitliche Auswirkungen) im Rahmen der „28-tägige orale Toxizitätsstudie mit wiederholter Verabreichung bei Nagetieren“, d. h. der Standard „28-tägige orale Toxizitätsstudie mit wiederholter Verabreichung bei Nagetieren“. Er wurde erstmals 1981 verabschiedet, 1995 aktualisiert und 2008 durch die Aufnahme von endokrinempfindlichen Endpunkten überarbeitet. Bei dem Test handelt es sich um eine in vivo Toxizitätsstudie zur Bewertung der toxischen Wirkungen, der Zielorgane und der Dosis-Wirkungs-Beziehung einer Substanz nach wiederholter oraler Verabreichung über 28 Tage
Das Grundprinzip des Tests lautet wie folgt:
- Die Testsubstanz wird in der Regel an Ratten über Gavage oder, falls erforderlich, über das Futter bzw. Trinkwasser 28 Tage lang täglich verabreicht.
- In der Regel werden drei Dosierungsgruppen und eine Kontrollgruppe verwendet; die Dosierungsstufen werden auf der Grundlage von Vorversuchen oder vorhandenen Daten festgelegt. Eine hohe Dosis sollte toxische Wirkungen zeigen, jedoch nicht zu einer hohen Sterblichkeitsrate oder übermäßigen Schmerzen führen.
- In jeder Gruppe werden in der Regel mindestens 10 Tiere (5 Männchen + 5 Weibchen) verwendet; für Blut- und Gewebeanalysen können zusätzliche Tiere hinzugefügt werden.
- Die Tiere werden täglich klinisch beobachtet; Körpergewicht und Futter-/Wasseraufnahme werden regelmäßig erfasst.
- Am Ende der Studie werden hämatologische Untersuchungen, klinisch-chemische Untersuchungen und Urinanalysen durchgeführt.
- Die Organgewichte werden gemessen und eine makroskopische Autopsie durchgeführt.
- Es wird eine histopathologische Untersuchung der Hauptorgane durchgeführt.
- Die mit der Revision von 2008 hinzugefügten endokrinempfindlichen Endpunkte werden bewertet: Schilddrüse (T3, T4, TSH), Hoden und Nebenhoden (Spermienzahl, Motilität, Morphologie), Östruszyklus, Histopathologie von Eierstöcken, Gebärmutter und Vagina.
Die in der Studie berichteten Schlüsselparameter sind folgende:
- Angewandte Dosierungen (mg/kg/Tag) und Verabreichungsweg
- Klinische Beobachtungsbefunde und deren Beginn
- Veränderungen des Körpergewichts und der Futter-/Wasseraufnahme
- Hämatologische Parameter (Blutbild, Leukozytenformel usw.)
- Klinisch-chemische Parameter (Leber- und Nierenfunktionstests, Elektrolyte, Glukose, Lipide usw.)
- Befunde der Urinanalyse
- Organgewichte (absolut und relativ)
- Makroskopische Obduktionsbefunde
- Histopathologische Befunde (Zielorgane und endokrine Organe)
- Endokrin-sensitive Endpunkte (Hormonspiegel, Spermienparameter, Östruszyklus)
- NOAEL/LOAEL-Werte und Dosis-Wirkungs-Beziehung
- Daten zur Messunsicherheit und Wiederholbarkeit
Warum wird sie durchgeführt?
Die OECD TG 407 wird zu folgenden wissenschaftlichen und regulatorischen Zwecken durchgeführt:
- Charakterisierung der Toxizität bei wiederholter Verabreichung: Ermittlung systemischer toxischer Wirkungen und der Zielorgane nach 28-tägiger wiederholter oraler Exposition
- Bewertung der Dosis-Wirkungs-Beziehung: Bestimmung der NOAEL- und LOAEL-Werte
- Feststellung der Zielorgantoxizität: Bewertung histopathologischer Veränderungen, insbesondere in Leber, Nieren, hämatopoetischem System, endokrinen Organen und Fortpflanzungsorganen
- Vorabbewertung endokriner Wirkungen: Screening auf endokrine Aktivität anhand von Endpunkten wie Schilddrüsenhormonen, Spermienparametern und dem Östruszyklus
- Unterstützung bei der Erstellung von Zulassungsunterlagen: Verwendung bei Sicherheitsbewertungen im Rahmen von REACH, für Biozide, Pflanzenschutzmittel, Arzneimittel und Industriechemikalien
- Bereitstellung von Vorabdaten für Langzeitstudien: Als Grundlage für die Dosisfindung bei 90-Tage-Studien (TG 408) oder chronischen Studien
- Beitrag zur Risikobewertung: Bereitstellung von Basisdaten für die Risikobewertung in Szenarien wiederholter Exposition
- Ansatz der Beweiskraft: Beitrag zur ganzheitlichen Bewertung des Stoffes in Verbindung mit anderen toxikologischen, physikalisch-chemischen und Expositionsdaten
OECD TG 407 liefert keine Informationen zur akuten Toxizität oder zur Karzinogenität; diese Wirkungen müssen in separaten Tests bewertet werden. Die Ergebnisse sollten unter Berücksichtigung der chemischen Struktur des Stoffes, anderer Toxizitätsdaten (z. B. TG 408, TG 422) und der Expositionsbewertung interpretiert werden.
Als Nano-Test führen wir im Rahmen unserer akkreditierten Laborinfrastruktur und unseres Qualitätsmanagementsystems die 28-tägigen wiederholten oralen Dosistoxizitätsstudien gemäß OECD TG 407 mit wissenschaftlicher Sorgfalt durch. Unser Leistungsumfang umfasst Folgendes:
- Erstellung eines Studienprotokolls gemäß OECD TG 407
- Wissenschaftliche Begründung der Dosierungsstufen auf der Grundlage der physikalisch-chemischen Eigenschaften der Testsubstanz und der vorliegenden Toxizitätsdaten
- Auswahl eines geeigneten Trägers (Vehicle) sowie Bewertung der Löslichkeit und Stabilität
- Festlegung von Tierart, Geschlecht, Alter, Verabreichungsweg und Beobachtungszeitraum
- Planung der Kontroll- und Dosierungsgruppen, der Tieranzahl sowie zusätzlicher Analysegruppen
- Einhaltung der ethischen Genehmigungs- und Tierschutzanforderungen
Für Informationen zu Studiendesign, Dosisfindung, Planung endokrinempfindlicher Endpunkte, Probenannahmebedingungen, Testzeitplan und Berichtsprozessen für Ihre 28-tägigen wiederholten oralen Dosistoxizitätsstudien gemäß OECD TG 407 können Sie sich gerne an Nano-Test wenden.