Validierung analytischer Methoden für Arzneimittel: Leitfaden zur Validierung im Rahmen von ICH Q2(R2) und Q14

Die Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit eines pharmazeutischen Produkts hängen in hohem Maße von der Zuverlässigkeit der analytischen Methoden ab, mit denen es bewertet wird. Je genauer die Wirkstoffmenge, das Verunreinigungsprofil oder die Auflösungsgeschwindigkeit eines Arzneimittels gemessen werden, desto fundierter sind die Entscheidungen über das Produkt. Aus diesem Grund ist die Validierung analytischer Methoden (Method Validation) der Grundpfeiler der pharmazeutischen Qualitätskontrolle.

Im Rahmen der internationalen Harmonisierung legen die Leitlinien ICH Q2(R2) und die neu veröffentlichte ICH Q14 fest, wie analytische Methoden validiert und entwickelt werden müssen. In diesem Artikel werden wir die grundlegenden Parameter der analytischen Methodenvalidierung, die aktuellen Ansätze der ICH-Leitlinien sowie die GLP-konformen Dienstleistungen von Nano-Test in diesem Bereich behandeln.

Was ist die Validierung analytischer Methoden und warum ist sie erforderlich?

Die Validierung analytischer Methoden ist die Gesamtheit der systematischen Arbeiten, die durchgeführt werden, um die Eignung eines analytischen Verfahrens für den festgelegten Zweck nachzuweisen. Eine Methode gilt erst dann als „gültig“, wenn die Validierung abgeschlossen ist und die Leistungsparameter die Akzeptanzkriterien erfüllen.

Die Notwendigkeit einer Validierung ergibt sich in folgenden Fällen:

• Entwicklung neuer Methoden: Wenn ein neues analytisches Verfahren zum ersten Mal angewendet wird,
• Methodentransfer: Bei der Übertragung einer Methode von einem Labor in ein anderes,
• Methodenänderung: Wenn Änderungen an einer bestehenden Methode vorgenommen werden,
• Pharmakopöe-Konformität: Für Methoden, die im Zulassungsantrag verwendet werden sollen,
• Routinemäßige Qualitätskontrolle: Wenn eine kontinuierliche Verifizierung der Leistungsfähigkeit der Methode erforderlich ist.

Ergebnisse, die mit einer nicht validierten Methode erzielt wurden, werden von den Zulassungsbehörden nicht akzeptiert und können zur Ablehnung des Zulassungsantrags führen.

Validierungsparameter im Rahmen von ICH Q2(R2)

ICH Q2(R2) definiert die grundlegenden Parameter, die bei der Validierung analytischer Methoden zu bewerten sind. Welche Parameter erforderlich sind, hängt vom Zweck der Methode (Identifizierung, Quantifizierung, Bestimmung von Verunreinigungen) ab.

1. Genauigkeit (Accuracy)

Bezeichnet die Nähe des gemessenen Werts zum tatsächlichen Wert. Wird in der Regel anhand von Wiederfindungsstudien (Recovery) bewertet und sollte im Bereich von 98–102 % liegen.

2. Präzision (Precision)

Sie wird auf drei Ebenen bewertet: Wiederholbarkeit (repeatability), Zwischenpräzision (intermediate precision) und Reproduzierbarkeit (reproducibility). Der RSD-Wert (relative Standardabweichung) sollte in der Regel unter 2 % liegen.

3. Spezifität (Specificity)

Die Fähigkeit der Methode, den Analyten trotz Vorhandensein von Verunreinigungen, Matrixkomponenten und Abbauprodukten korrekt zu messen. Sie wird anhand von Versuchen mit erzwungener Zersetzung (forced degradation) bewertet.

4. Nachweisgrenze (LOD) und Bestimmungsgrenze (LOQ)

Die LOD ist die niedrigste Konzentration, die mit der Methode nachgewiesen werden kann; die LOQ ist die niedrigste Konzentration, die zuverlässig quantifiziert werden kann. Sie werden anhand des Signal-Rausch-Verhältnisses (S/N) oder der Standardabweichung bestimmt.

5. Linearität (Linearity) und Messbereich (Range)

Gibt den Konzentrationsbereich an, in dem die Methode linear reagiert. Der Korrelationskoeffizient (R²) sollte in der Regel über 0,999 liegen.

6. Robustheit (Robustness)

Gibt die Widerstandsfähigkeit der Methode gegenüber kleinen experimentellen Schwankungen (pH-Wert, Temperatur, Durchflussrate, Säulencharge) an.

Notwendigkeit der Validierungsparameter je nach Verwendungszweck der Methode

Die folgende Tabelle fasst zusammen, welche Validierungsparameter im Rahmen von ICH Q2(R2) für welchen Verwendungszweck der Methode erforderlich sind:

ICH Q14: „Quality by Design“ (QbD) bei der Entwicklung analytischer Methoden

ICH Q14, das 2023 in Kraft trat, hat den Ansatz „Quality by Design (QbD)“ in den Prozess der analytischen Methodenentwicklung eingeführt. Dieser Leitfaden bietet neue Konzepte, die den traditionellen Validierungsansatz ergänzen und verstärken:

• Analytisches Zielprofil (ATP – Analytical Target Profile): Vorabdefinition der Leistungsanforderungen an die Methode.
• Kritische Methodenparameter (CMP): Ermittlung der Faktoren, die die Methodenleistung beeinflussen.
• Operativer Entwurfsbereich der Methode (MODR): Definition des Parameterbereichs, in dem die Methode zuverlässig funktioniert.
• Risikobewertung: Systematische Bewertung des Einflusses der Methodenvariablen auf die Ergebnisse.

ICH Q14 betont, dass die Validierung nicht nur eine „Checkliste“ ist, sondern ein Prozess, der ein wissenschaftliches Verständnis der Methode erfordert. Dieser Ansatz sorgt dafür, dass die Methode im Routineeinsatz robuster ist und unerwartete Probleme im Voraus erkannt werden können.

GLP-konforme Dienstleistungen zur Validierung analytischer Methoden mit Nano-Test

Die analytischen Methoden für Ihre pharmazeutischen Produkte bilden die Grundlage für Ihren Zulassungsantrag und Ihre routinemäßige Qualitätskontrolle. Nano-Test ist mit seinen GLP-konformen Validierungsdienstleistungen im Rahmen von ICH Q2(R2) und Q14 ein zuverlässiger Lösungspartner für die pharmazeutische Industrie.

Die Vorteile von Nano-Test bei der analytischen Validierung:

• Beherrschung aktueller Leitlinien: Vollständige Einhaltung der Anforderungen gemäß ICH Q2(R2) und Q14.
• GLP-zertifizierte Infrastruktur: Alle Arbeiten werden gemäß den GLP-Grundsätzen und den ALCOA+-Anforderungen durchgeführt.
• Vielfältige technische Kompetenz: HPLC, GC, LC-MS/MS, ICP-MS und spektroskopische Methoden unter einem Dach.
• CTD-konforme Berichterstattung: Vollständige Validierungsdossiers gemäß den Anforderungen von Modul 3.
• Schnelle Rückmeldung: Berichterstattung innerhalb von 10–15 Werktagen bei Standard-Validierungsarbeiten.
• Fachkundiges Team: Ein Team aus erfahrenen Chemikern in den Bereichen analytische Chemie und Validierung.

Die Validierung analytischer Methoden bildet die Grundlage für alle Daten, die die Qualität und Sicherheit pharmazeutischer Produkte belegen. Validierungsarbeiten, die im Rahmen von ICH Q2(R2) durchgeführt werden, belegen wissenschaftlich die Eignung der Methode für ihren Zweck, während der durch ICH Q14 eingeführte Ansatz des Qualitätsdesigns ein tieferes Verständnis der Methode ermöglicht und deren Robustheit im Routineeinsatz gewährleistet.

Nano-Test erfüllt mit seiner vollständig auf die aktuellen ICH-Leitlinien abgestimmten Infrastruktur, fortschrittlichen analytischen Technologien und GLP-zertifizierten Prozessen die Anforderungen der Arzneimittelhersteller an die analytische Validierung in vollem Umfang. Arbeiten Sie mit Nano-Test zusammen, um Ihren Zulassungsantrag zu beschleunigen und die Zuverlässigkeit Ihrer analytischen Methoden zu dokumentieren.